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1、原發性肝癌治療現狀及展望,邢臺市第二醫院,Add Your Text,concept,Concept,Concept,Concept,中國為HCC高發地區,全球新發病例 626,162中國病例占55，約344,000男性高發于女性 (2.67 : 1),中國是肝癌發病重災區,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性發病率:34.7/100,000（292,966例）女性發病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13
2、.1/100,000（105,249例）,7/4/2018,內 容,原發性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規范治療方法選擇及評價展望,7/4/2018,內 容,原發性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規范治療方法選擇及評價展望,7/4/2018,7/4/2018,評估,全身狀態，并發癥體質評分 KPS(Karnofsky)，ECOG(美國東部腫瘤協作組）肝功能 Child-Pugh，吲哚氰綠(ICG)清除試驗 分期 TNM， 巴塞羅那,7/4/2018,ECOG 評分,7/4/2018,肝功能CHILD-PUGH分級,Child A=5-6, Child B=7-9, Child C=10-15,7/4
3、/2018,GIDEON 研究第二次中期分析結果,大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結果,治療開始時間（天）,治療開始時間（天）,Child-Pugh B期較Child-Pugh A期患者肝臟相關不良事件發生率高，但藥物相關不良事件發生率相似該初步結果顯示Child-Pugh評分是總體生存的預測因子,7/4/2018,臨床分期,巴塞羅那臨床分期（Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System）,7/4/2018,HCC治療的發展史,19世紀末,1950s,1960s,肝切除術,肝葉切除,肝移植,197080s,介入治療,術后輔
4、助化療,2000s,分子靶向治療,SHARPOriental,1994年首項術后TACE RCT 發表,1990s,2001發表首項術后化療Meta分析,免疫治療,90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術,1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖,1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植,放療1965年，Ingold等首次報道了40例肝癌患者的放療效果,小肝癌切除,化療多項化療RCT未顯示生存獲益,7/4/2018,根治手術 姑息手術 肝移植,消融治療（射頻、微波、無水乙醇）肝動脈介入治
5、療（TACE等）精確放療（適形，或立體定向）,分子靶向治療化療中醫藥支持對癥治療,治療手段,手術治療,局部治療,系統治療,7/4/2018,BCLC分期系統及治療策略（2010）,7/4/2018,中國肝癌診療規范多學科綜合治療模式建議,7/4/2018,內 容,原發性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規范治療方法選擇及評價展望,7/4/2018,手術治療,適應癥（1）患者的基本條件：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害(Child-Pugh A級)，或肝功能分級屬B級，經短期護肝治療后恢復到A級；肝儲備功能(如ICGR15)基本在正常范圍以內；無不可切除的
6、肝外轉移性腫瘤,7/4/2018,（2）根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：單發肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織30%多發性腫瘤，結節3個，且局限在肝臟的一段或一葉內,7/4/2018,（3）腹腔鏡肝切除術：孤立性癌灶，3cm以上不適合手術的肝癌或復發灶，也可起到姑息治療的作用,7/4/2018,化療治療:單藥療效不佳,單藥化療有效率低，腫瘤緩解率均未超過20%,自上世紀50年代開始，化療已廣泛應用于多數腫瘤的治療，但在肝癌治療中進行了嘗試，但總體結果不盡人意，生存率未有明顯改善,7/4/2018,HCC化療聯合尚缺乏循證證據支持,化療聯合方案提高HCC
7、治療的臨床有效率但化療聯合方案的研究樣本量較小，毒副作用較大，且多為II期研究，目前尚缺乏有力的循證證據支持,7/4/2018,分子靶向藥物,各類分子靶向藥物作用于HCC不同發病信號通路，從而達到抗腫瘤作用,7/4/2018,HCC進入分子靶向治療時代,1950s,1960s,1970,1980,1990,2007,肝葉切除首次用于HCC的治療,19世紀晚期,嘗試不規則肝切除治療HCC,Starzi進行了首例肝移植,AFP應用于臨床篩查，早期發現HCC成為可能,TACE及PEI等減瘤方法開始應用于臨床,確立預防HCC術后復發及轉移的分子研究方向,分子靶向治療藥物索拉非尼被FDA批準用于治療晚期
8、HCC,局部治療,全身治療,7/4/2018,索拉非尼：雙重抑制、多靶點作用,索拉非尼通過雙重、多靶點抑制發揮作用:通過抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖,7/4/2018,SHARP研究結果,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延長44%；TTP延長73%,*有統計學意義的OBrien-Fleming檢驗水準界值為p=0.0077；CI=可信區間,TTP,OS,7/4
9、/2018,國內晚期肝細胞癌患者長期使用索拉非尼的療效分析,本統計分析納入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治療并符合PAP項目要求，且資料齊全的2973例中晚期肝癌病例具有明確病理分型為肝細胞癌患者1817例,7/4/2018,索拉非尼對國內晚期HCC的病情控制效果分析,經4周或8周確認的CR 77例， PR 642例，SD 2180例總體有效率（CR+PR）為 24.18% 臨床獲益率（CR+PR+SD） 97.51%中位TTP為8.07月中位索拉非尼治療時間 9.1月索拉非尼長期應用的耐受性好,TTP,7/4/2018,更多的HCC靶向治療藥物正在研究中,7/
10、4/2018,內 容,原發性肝癌（簡稱肝癌，HCC）治療規范治療方法選擇及評價展望,7/4/2018,原發性肝癌治療展望,1、探討發病機制2、癌前疾病治療預防3、早期診斷4、各種治療方法改進5、綜合治療的研究,7/4/2018,1、HCC分子發病機制涉及多條信號通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 分子發病機制極其復雜，涉及多條信號通路：信號傳導途徑異常導致細胞異常增生及存活異常的生長因子激活 (TGF-, EGFR)細胞分裂信號途徑的持續活化 (R
11、af/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗細胞凋亡信號途徑失調 (p53, PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑), 促進腫瘤生長及進展,7/4/2018,2、中國的肝癌病人通常伴發肝炎和肝硬化,對于中國的肝癌患者的治療選擇，單純針對腫瘤的局部治療方案是遠遠不夠，越來越多的專家建議：肝癌治療應該更多關注肝臟基礎疾病的治療，以保證有肝可治,7/4/2018,血清高HBV-DNA水平是肝癌復發的獨立危險因素,HVG,LVG,HCC累積復發率（%）,隨訪時間（年）,7/4/2018,抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關肝癌患者的復發率和死亡率,降低病毒載量，開展有效的抗病毒治療
12、是改善肝癌患者預后的一個重要手段和方法,7/4/2018,3、早期診斷,NCCN指南中HCC篩查建議,7/4/2018,新的診斷技術的建立,1、影像技術 實時超聲造影可以檢出多血管相肝癌結節動脈期的敏感性達88%，明顯優于CT 多層螺旋CT增強掃描中,特別是在癌灶的動脈期,其檢出敏感性為92%,綜合多時相薄層掃描敏感性為96.3% 3.0TMR攏相位梯度回波肝臟加速容積采集序列是一種新型的掃描序列,實現了肝臟真正的多期動態掃描,其敏感性、特異性及準確性均高于多層螺旋CT，分別為98%、90%、95.6%，特別在小于1cm的小結節灶中，檢出率可達90%以上,7/4/2018,2、病理學 在區分不
13、同分化級別的PLC時，單靠病理組織形態學是不夠的，需要免疫組織化學技術來提高其確診率，例如磷脂?；嫉鞍拙厶?3、熱休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，聯合診斷小肝癌的敏感性及特異性為72%、96%，可進一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理診斷水平,7/4/2018,3、血清學診斷microRNA異常凝血酶原(DCP)高爾基體蛋白73（CP73）甲胎蛋白異質體3（AFP-L3）。,7/4/2018,4、各治療方法的進展,外科治療進展隨著肝臟手術技術的不斷提高以及對圍手術期處理的改進，肝切除和肝移植的獲益都取得顯著提高姑息手術聯合分子靶向治療、化療等的綜合治療模式為晚期HCC患者帶來生存獲益正在進行的
14、國際多中心臨床研究將進一步驗證聯合治療的價值,7/4/2018,近10年來肝移植生存率穩步提高,7/4/2018,代償良好的早期HCC首選肝切除*,HCC肝切除的生存率10年來顯著提高,7/4/2018,肝癌的腹腔鏡肝切除數量激增,1992年第一例腹腔鏡肝切除術報道1992年至2008年，全世界行腹腔鏡肝切除2,804例，手術數量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔鏡肝切除術的一半以上,7/4/2018,姑息性手術在晚期肝癌治療中仍具有價值,對于部分肝功能良好的a期患者，行肝臟病灶切除后加上積極的綜合治療可以改善預后，其中作為姑息性的減瘤手術對患者仍有裨益姑息性手術療效目前仍然存
15、在爭議，需要進一步開展隨機對照研究以提供更多的證據,7/4/2018,姑息性手術后存在隱憂,肝腫瘤破裂，鄰近器官侵潤病理切緣陽性病灶病理證實淋巴結轉移術后DSA造影有殘存陽性病灶合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓腫瘤數目3個術后2個月AFP未降至正常范圍,這部分患者術后仍殘存癌灶，需要進一步給予有效的抗癌治療,7/4/2018,改進栓塞材料和技術與其他治療手段聯合應用，TACE與分子靶向治療藥物（如索拉非尼）的聯合應用是近年來的研究熱點,TACE是HCC非手術治療應用最廣泛的方法TACE治療有局限性，如局部病灶難以徹底處理，不能處理全身情況等,如何提高TACE治療肝癌的療效？,介入治療進展,7/4
16、/2018,TACE栓塞材料及相關器材的發展,90Y微球,PVA,coil,Gelfoam,lipiodol,鐵磁微球,32P-玻璃微球,無水乙醇,白芨,土貝母皂甙微囊,ContourSe微球,海藻酸鈉微球,絲線,碘油磁液,DCB,7/4/2018,以微球為主的化療栓塞DC Beads-藥物洗脫微球,安全性：所有患者,與傳統TACE相比，藥物洗脫微球組ALT平均最大增加值降低了50%（P0.001）,與傳統TACE相比，藥物洗脫微球組緩解率明顯增加（客觀有效率P=0.038 ，疾病控制率P=0.026）,完全緩解,客觀反應,病情穩定,Child Pugh B,ECOG 1,Bilobar,疾病
17、復發,藥物洗脫微球組,傳統化療栓塞術,化療栓塞過程,2,1,3,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,治療過程中的最大值,谷丙轉氨酶升高條件下化療栓塞術,療效：較晚期的HCC患者,% 患者,7/4/2018,內科治療進展,7/4/2018,START研究是一項亞太II期、開放、單臂研究共有6個國家參與（中國，韓國，臺灣，新加坡，馬來西亞，泰國）中國共有12家中心參與，共入組70例患者,試驗設計,每68周重復一次,* 選擇性對腫瘤供應的血管給予碘油乳劑(5-20 ml) 及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用明膠海綿進行栓塞,START研究,7/4/2018,終期結果來自于2012年7
18、月越南研究者會,START研究終期結果,中位PFS12.8月,中位TTP13.8月,7/4/2018,80,60,40,20,%,納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究,100,SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他濱 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（連續給藥）. 2周為一個療程，,SECOX方案可顯著延長晚期HCC患者的生存時間,SECOX方案可顯著延長HCC患者中位PFS和中位OS,7/4/2018,這是一項大型、開放、隨機對照、多中心的期臨床試驗包括中國大陸、臺灣，韓國和泰
19、國等38家中心參與,化療新進展EACH 研究,試驗設計：,7/4/2018,FOLFOX4:mPFS 2.97個月,DOX:mPFS 1.80個月,FOLFOX4:mOS 6.47個月,DOX:mOS 4.90個月,EACH 研究 ITT分析結果（305事件）,結論：FOLFOX4方案可明顯提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亞組分析顯示中國晚期HCC患者獲益更明顯,7/4/2018,腫瘤是一種全身性疾病，單一或者聯合的局部治療方式，并不能解決全部問題,WILLY MEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病。,Hornberg JJ再次確認癌癥是一種全身性疾病，并由此提出作用于信號網
20、絡的藥物，如激酶抑制劑在治療癌癥中的作用。,Mori M等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環腫瘤細胞(CTC)。,湯釗猷：癌癥是一個全身性疾病，應重視對癌癥患者的全身干預。,5、綜合治療: 局部與系統治療方式的聯合,7/4/2018,綜合治療讓肝癌患者獲得最大生存獲益內科醫生發揮巨大作用,7/4/2018,STORM 研究,索拉非尼作為根治性切除術或局部消融 (RFA/EPI)后輔助治療的III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究預計2013年底出結果,7/4/2018,TACE+PEI,7/4/2018,TACE+RFA組的無復發生存率明顯優于單獨RFA組,TACE+RFA,7/4/2018
21、,TACE+ HIFU,TACE+ HIFU的meta分析顯示：A組（TACE+ HIFU）在改善腫瘤標準和半年、1年、2年、3年的患者幸存率上優于B組（TACE）,7/4/2018,索拉非尼聯合小劑量5-FU,索拉非尼聯合小劑量5-FU治療晚期肝癌II期臨床研究結果表明：該方案治療晚期肝癌安全、有效，可延長患者中位PFS和中位OS,延長患者中位PFS和中位OS,一項納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性）的單臂研究。,7/4/2018,其他進展,除了靶向治療和化療，HCC的免疫治療、基因治療也取得了一些進展如重組人p53腺病毒注射液 （gendicine ）聯合動脈栓塞術治療肺轉移HCC的研究結果顯示安全、有效；但樣本量較小，此治療方法的可行性還有待于進一步大規模臨床研究的證實近幾年有很多關于肝癌免疫生物學的進展，比如慢性炎癥癌變過程中的免疫學改變，以及腫瘤的特異性免疫反應等，以此為基礎的免疫治療在肝癌治療研究中可能會開辟新的途徑,7/4/2018,總結,1、術前評估肝功能、臨床分期及體質評分對選擇治療方法非常重要2、早期肝癌仍以手術治療為主3、介入治療是中晚期肝癌患者最重要的治療方法4、全身治療及綜合治療在未來肝癌治療中舉足輕重5、肝癌預后改善依賴于機制 診斷方法 治療方法的進步,Thank You!,
原發性肝癌的治療
