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1、2015版ATA甲狀腺疾病診治指南更新要點解讀,中國人民解放軍第82醫院 普外科2017.02,2015 CTA新版分化型甲狀腺癌（DTC）管理指南,Leonard Wartofsky教授（美國華盛頓醫學中心）在2015 CTA上介紹了2015年ATA新版分化型甲狀腺癌（DTC）管理指南。與2009版ATA指南相比，新版指南詳述了甲狀腺癌術前、術中、術后的管理和131I清甲治療的相關內容，提出動態風險評估及其對隨訪策略的影響。,一、術前管理,1、FNA結果可疑的患者，必須行頸部超聲檢查，以評估對側甲狀腺、中央區及側頸區淋巴結的情況；不建議術前常規行CT、MRI、PET檢查，也無需檢測Tg。2、
2、術前所有患者均應進行聲帶評估（voice assessment），聲帶異常、既往有頸部或上胸部手術史、確診甲癌并向后外侵襲或向中央區淋巴結廣泛轉移的患者，還需在術前進行喉返神經檢查。,二、手術管理,1、手術中必須辨識喉返神經的形態，切除甲狀腺上極時要盡量保存喉上神經外側分支。術中可用神經刺激的方法來幫助尋找神經并判斷神經功能。2、細胞學診斷為原發性甲狀腺惡性腫瘤的患者，通常建議手術。手術并發癥風險高、預期壽命短（如患有嚴重心肺疾病、惡性腫瘤、高齡）、合并其他需要優先治療的內外科疾病的患者可暫不行手術，代以嚴密監測。,二、手術管理,3、極低危腫瘤患者，如無轉移和局部侵襲的微小乳頭狀癌（PTMC）
3、，可暫不行手術治療。突變分析，如BRAF聯合其他致癌突變（如PIK3CA、AKT1）以及TERT和P53突變，可作為預測PTMC預后不良的指標，幫助辨別哪些PTMC患者需要進行手術治療。4、良惡性不明的實性結節、直徑1cm的甲狀腺癌可行腺葉切除。直徑4cm的良惡性不明的結節、直徑1cm的甲狀腺癌、雙側病變、顯著異型增生、有甲癌家族史或放射線暴露史的患者，均應行甲狀腺全切。,二、手術管理,5、如果發現中央區淋巴結或對側淋巴結受累，應進行甲狀腺全切+治療性VI區淋巴結清掃?；顧z證實側頸部淋巴結有轉移者需進行治療性側頸部淋巴結清掃。而T3/T4 PTC（cN0期）、侵犯頸部淋巴結PTC（cN1b期）
4、、或需要為制定進一步治療方案提供信息的PTC，可進行預防性VI區淋巴結清掃（單側或雙側）。沒有淋巴結轉移的T1/T2期PTC及大多數FTC不必進行預防性VI區淋巴結清掃。,二、手術管理,6、除外直徑1cm的無淋巴結轉移的單病灶低危甲癌，其他甲癌都應行甲狀腺全切術。不建議用RAI清甲治療代替甲狀腺全切。7、病理學描述要信息完整，包括分期、血管侵襲情況、淋巴結侵襲情況、結外擴散情況及組織學亞型等。,三、術后管理,1、所有DTC患者均應進行AJCC/UICC分期（TNM）預測死亡風險，并用ATA臨床病理3級危險分層體系評估復發風險。（見下頁）2、甲狀腺癌初始治療策略,ATA臨床病理3級危險分層體系,
5、ATA臨床病理3級危險分層體系,ATA臨床病理3級危險分層體系,ATA臨床病理3級危險分層體系,三、術后管理,3、術后測定基礎Tg或TSH刺激后Tg 水平，有助于評估是否有殘留腫瘤以及預測復發。如果術后基礎Tg1ng/mL，預示著預后良好；如果基礎或TSH刺激后Tg10ng/mL，說明腫瘤持續存在、切除不凈、有遠處轉移及死亡風險上升。4、如果術后甲狀腺殘留程度不能確定，或者碘顯像結果可能影響進一步的治療方案，則可進行術后診斷性RAI全身顯像，可用123I（1.5-3mCi）或低活度131I（1-3mCi）。給予131I診斷劑量后72小時之內應進行RAI清甲治療。,三、術后管理,5、對沒有任何高
6、危風險的低危DTC患者、單病灶或多病灶PTMC患者，可不進行RAI清甲治療。腫瘤直徑1-4cm、局限于甲狀腺和淋巴結內轉移、或者有其他高危因素（如綜合考慮年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態、預示復發/死亡風險中高危的組織學表現）的中?；颊咝枰M行RAI清甲治療。6、ATA復發風險分層為中低危的甲癌，建議131I清甲劑量為低劑量30mCi（1.11GBq），不建議用大劑量131I。清甲前需要維持1-2周的低碘飲食。,三、術后管理,7、RAI治療前，如果由于其他合并癥的存在導致甲狀腺激素撤藥不安全，或者撤藥無效，建議使用rhTSH。中低?；颊呖捎胷hTSH替代撤藥，但高?；颊卟恢С謶胷hTSH。,RAI
7、清甲治療前準備,1、如患者有清甲治療的適應證，但治療前評估中發現殘留甲狀腺組織過多，應再次手術盡量切除殘余甲狀腺組織；2、清甲治療雖有可能清除殘余甲狀腺腺葉，但不推薦以此替代手術；3、如在治療前評估中發現可采用手術方法切除的DTC轉移灶，也應先行再次手術；4、僅在患者有再次手術的禁忌證或拒絕再次手術時，可考慮直接進行清甲治療；5、一般狀態差、伴隨有其他嚴重疾病或其他高危惡性腫瘤者，優先糾正一般狀態、治療伴隨疾病，之后再考慮清甲治療。,RAI清甲治療前準備,清甲治療前需要升高血清TSH水平。血清TSH 30mU/L后可顯著增加DTC腫瘤組織對131I的攝??；升高TSH水平可通過兩種方式實現：升高
8、內源性TSH水平：全/近全甲狀腺切除術后4-6周內暫不服用L-T4，或（已開始TSH抑制治療者）停用L-T4至少2-3周，使血清TSH水平升至30mU/L以上;使用重組人TSH（rhTSH）：在清甲治療前，每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg，連續兩日，同時無需停用L-T4。（尤其適用于老年DTC患者、不能耐受甲減者和停用L-T4后TSH升高無法達標者。尚未在大陸上市） 。,RAI清甲治療前準備,清甲治療前可進行診斷性全身核素顯像，需使用低劑量131I（5mCi），且在診斷用藥后72小時內實施清甲治療，或以123I替代131I，不然可能造成“頓抑”現象（指診斷用途的低劑量131I使正常甲狀腺組
9、織和攝碘性轉移灶減低了對隨后用于治療的高劑量131I的攝取）。清甲治療前要求患者低碘飲食（50g/d）至少1-2周。治療等待期內須避免應用含碘造影劑和藥物（如胺碘酮等）。有條件可監測尿碘含量。治療前育齡女性應做妊娠測試。女性治療后6-12月內避免受孕，男性3個月。,四、動態風險評估,對于復發風險，除在初始時進行評估以外，還應在隨訪中動態修訂?；颊邔Τ跏贾委煹姆磻螂S訪中某一時間點的臨床狀態可分為“反應良好”、“生化反應不完全”、“結構反應不完全”、“反應不確定”四種。,四、動態風險評估,反應良好：是指臨床、生化及結構上都沒有腫瘤存在。對反應良好的患者可以降低復查頻率和強度，放寬TSH抑制目標。
10、生化反應不完全：是指Tg水平升高，但沒有定位病灶。如果Tg水平穩定或逐漸降低，應持續TSH抑制治療，并動態觀察；如果Tg水平持續升高，則需要進行影像學檢查以及更頻繁的監測，考慮加用其他治療手段。,四、動態風險評估,結構反應不完全：是指持續存在局部腫瘤病灶或遠處轉移。對這類患者，需要根據病灶大小、部位、生長速度、對RAI及FDG的攝取情況、癥狀和病理學表現來決定是否進一步治療或繼續觀察。反應不確定：是指沒有特異性的生化或結果改變，不能區分良惡性。需要采用適宜的影像學檢查對非特異性病灶進行動態觀察，并監測Tg 水平。,總結,1、甲狀腺癌術前應行超聲檢查及聲帶評估2、低危DTC患者可行腺葉切除術3、
11、術后可根據Tg水平來決定是否進行RAI清甲治療4、低危DTC患者、單病灶或多病灶PTMC患者無需清甲治療5、中高危DTC患者可行清甲治療6、RAI清甲宜采用低劑量（30mCi）加rhTSH7、治療過程中應使用ATA復發風險分層系統，根據患者對治療的反應動態評估復發風險，再相應地調整治療方案。,2015ATA指南對甲狀腺癌TSH抑制目標的更新,分化型甲癌（DTC）患者TSH抑制治療可使DTC術后復發率顯著降低，患者的生存時間顯著延長。TSH抑制水平與DTC的復發、轉移和相關死亡的關系密切，尤其對高危DTC患者。但長期甲狀腺激素抑制治療會出現心血管疾病(房顫)和骨質疏松，尤其是在老年女性患者中更為
12、明顯。,TSH抑制水平更新要點,DTC復發與進展危險度高的患者TSH0.1 mU/L；如果伴有L-T4治療的不良反應（房顫、骨質疏松等）時，推薦TSH 0.1-0.5mU/L；DTC復發與進展危險度低的患者，均推薦TSH 0.5-2mU/L。,孕婦甲狀腺結節的管理,1、對于甲狀腺功能正?；驕p退的孕婦，可以行甲狀腺結節FNA檢查。（強烈建議，中等質量證據）2、對于血清TSH水平降低且仍已持續16周以上的妊娠女性，FNA可推遲到懷孕和哺乳期結束后。如果血清TSH仍然較低，可應用放射性核素掃描評估結節功能。（強烈建議，中等質量證據）,孕婦甲狀腺結節的管理,3、如果在孕早期通過細胞學檢查確診甲狀腺乳頭
13、狀癌（PTC），應進行超聲監測。如PTC在妊娠24-26周前顯著增長，或通過超聲檢查發現頸部淋巴結腫大等可疑轉移性疾病，應考慮在妊娠后期進行手術；如病變在妊娠中期保持穩定，或者在妊娠后半期才被確診，手術可推遲到分娩后。（弱推薦，低質量證據）,孕婦甲狀腺結節的管理,4、FNA疑似診斷PTC時，應通過甲狀腺激素治療將孕婦血清TSH水平維持在0.1-1.0mU/L之間。（弱推薦，低質量的證據）,2015ATA甲狀腺髓樣癌指南解讀,新指南將遺傳性甲狀腺髓樣癌中不同的RET基因突變定義為A、B、C、D4個等級，從A到D級腫瘤的惡性度增高。,MEN2綜合征的分類,MEN2綜合征（多發性內分泌腺瘤病2型）分
14、兩大類：MEN2A及MEN2B，其中MEN2A約占95%。以往認為僅家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)為MEN2A的一種特殊類型，而新指南將MEN2A分為4個變種：經典型MEN2A、伴隨皮膚苔蘚淀粉樣變(CLA)的MEN2A、伴隨先天性巨結腸(HD)的MEN2A及FMTC。,MEN2A綜合征,經典型MEN2A在MEN2A中最為常見，表現為甲狀腺髓樣癌，及少數患者的腎上腺嗜鉻細胞瘤（PHEO）及甲狀旁腺亢進(HPTH)。除甲狀腺髓樣癌外，嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺亢進的臨床表現外顯性因不同基因及不同家系均有差異。FMTC指家族中除MTC外無嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺亢進的表達。,MEN2B綜合征,除MTC及嗜鉻
15、細胞瘤外還表現為特征性外貌、眼部異常、骨骼畸形及消化道節細胞神經瘤病，消化道梗阻的臨床表現；MEN2B中95%的患者為16號外顯子M918T突變，75%的MEN2B為散發病變，即新生突變者，25%患者為家族性發病。因為M918T突變為致死性突變，故MEN2B常常幼年期發病又無法治愈。,遺傳性髓樣癌的預防性治療,ATA最高危及ATA高危推薦的預防性切除時間分別是1歲內及5歲內；對于ATA中危更加強調了隨訪的重要性。患兒滿5歲后開始接受體格檢查、血清降鈣素及頸部超聲的篩查，一旦發現降鈣素升高，則建議手術治療。如果難以做到定期隨訪，建議患兒5歲左右手術；ATA最高危及ATA高?；颊哂?1歲時、ATA
16、中?；颊哂?6歲時開始進行嗜鉻細胞瘤篩查，并同時行甲狀旁腺亢進篩查。,病理細胞學檢查,應對患者的整個甲狀腺組織進行檢查，以明確患者是否有C細胞增生(CCH)及多灶癌變的可能性。病理學檢查，包括免疫組化，標志物有：降鈣素、嗜鉻粒蛋白(chromogranin)、CEA及甲狀腺球蛋白(Tg)。凡是直徑超過1cm的甲狀腺結節均應行細針穿刺細胞學檢查。如檢查發現不能排除或可疑甲狀腺髓樣癌時，對細胞洗脫液行降鈣素檢查，如為陽性則診斷MTC成立。應對細胞樣本同樣進行免疫組織化學染色，包括降鈣素、CEA、chromogranin及Tg，如前三項陽性、Tg為陰性，亦可明確MTC診斷。,降鈣素、CEA對髓樣癌的
17、臨床應用,MTC細胞幾乎均表達降鈣素及CEA，尤其對于C細胞增生、微小癌及限于甲狀腺內的MTC；與此相對，有的晚期惡性度高的MTC其CEA呈高表達，而降鈣素則表達很少。這表明CEA是C細胞早期分化的標志物，而降鈣素為終末分化的標志。應同時檢測患者的血清降鈣素及CEA。如果CEA增高而降鈣素不高，或者CEA及降鈣素均不高，暗示了該患者甲狀腺髓樣癌分化較差。,降鈣素的臨床治療意義,術前的降鈣素基礎水平提示了腫瘤的負荷量，預示著淋巴結轉移的程度。當血清降鈣素小于20pg/ml時，考慮無中央區淋巴結轉移風險；當降鈣素的基礎水平上升至20pg/ml、50pg/ml、200pg/ml、500pg/ml時分
18、別預示著有同側中央區及同側側頸、對側中央區、對側側頸、對側側頸及上縱隔淋巴結轉移可能；術前同側cN1b，對側側頸N0時，患者血清降鈣素水平如高于200pg/ml，可考慮行對側側頸清掃術。,預后因素的更新,預后因素包括腫瘤大小、有無包膜外侵犯、有無淋巴結轉移、有無遠處轉移、患者發病年齡、術后血清降鈣素水平、淋巴結轉移個數及區域等；在術后評價預后時，應考慮TNM分期、淋巴結轉移個數及術后血清降鈣素水平，以此指導患者的長期隨訪計劃。,晚期MTC患者的靶向治療,遺傳性髓樣癌患者具有種系的RET突變，而50%的散發型患者亦有實體瘤RET基因突變。除此外，亦檢測到VEGF突變、RAS突變等?；诖耍瑢τ谕砥贛TC患者，酪氨酸激酶抑制劑凡他尼布及卡博替尼為一線全身治療藥物，這些靶向藥物應用RET蛋白通路抑制酪氨酸激酶活性，以達到抑制腫瘤生長、維持患者病情長期穩定的作用（我國未上市）。,Thank you!,The end ,
2015版ATA甲狀腺疾病診治指南更新
