腫瘤微環境~

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1、,The tumor microenvironment,Catalogue,Introduction Definition Characteristic,The theory of “soil and seeds”,The interplay between tumor cells and their microenvironment plays a pivotal role in tumor development and progression.,Definition,In addition to tumor cells, an assemblage of distinct cell ty

2、pes, including endothelial cells, fibroblasts, and immune cells, as well as extracellular matrix molecules.,Tumor cellsDistinct cell types:Endothelial cellsFibroblastsImmune cellsExtracellular matrix molecules,Definition,Hypoxia,hypoxia,早在1955年，Thomlinson等就發現許多惡性腫瘤組織中存在低氧狀態。,為什么會出現低氧的狀態呢？,腫瘤組織增長迅速,腫

3、瘤體積高度膨脹,腫瘤組織對氧氣以及其他葡萄糖等能量物質的需求量增加,一部分腫瘤組織逐漸遠離具有豐富營養來源的血管,腫瘤組織血供不足,腫瘤組織缺氧,腫瘤組織缺氧區域中的缺氧誘導因子-1 (hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)處于高度表達狀態。研究發現HIF-1表達與腫瘤的惡性程度及其相關，已成為重要的抗腫瘤轉移的靶標。,此外，HIF-1對血管生成以及腫瘤侵襲、轉移都有影響。HIF-1上調會使血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表達升高，Kelly等在心肌缺血研究中發現， HIF-1是調節血管生成的重要因子

4、，控制著多種血管生成生長因子的表達。,腫瘤組織缺氧,腫瘤擴散與轉移,周圍組織缺氧壞死,Acidic Environment,Acidic environment,腫瘤組織缺氧,細胞進行無氧酵解,造成乳酸堆積,腫瘤組織周圍不完備的脈管系統，使分解產物不能及時排除,腫瘤細胞膜上存在多種離子交換體,V-ATPases,將腫瘤細胞中帶些產生的H+運輸到細胞外，維持細胞質的中性和細胞外的酸性，以避免造成自身的酸中毒,組織酸性環境,腫瘤組織酸性環境,排到腫瘤細胞外的H+隨濃度梯度進入正常細胞組織并大量積聚,正常組織激活酶級聯反應，導致細胞壞死,更有利于腫瘤的擴散與轉移,Hyperbaric Environ

5、ment,hyperbaric environment,腫瘤組織中缺乏功能性淋巴系統,無法調節組織液動態平衡,間質高壓,腫瘤血管內皮細胞不完整、基底膜缺失、血管形成不均勻分布、毛細血管間距增大、動靜脈短路、間質內液體增多,腫瘤血管的舒縮性能喪失，管壁脆性增高，血管阻力增大,血液濃縮，間質內液體增多，血細胞外滲粘性阻力增大,腫瘤血管具有高滲的特性,腫瘤組織中缺乏功能性淋巴系統,無法調節組織液動態平衡,間質高壓,腫瘤細胞對特殊環境的適應,對于低氧、低pH和高壓這些與正常環境不相符的理化特點，腫瘤細胞卻能夠通過各種生物學調整對之很好地適應，并且腫瘤細胞的這種適應往往導致惡性循環。,從基因的角度上來說

6、，不正常的環境增加了腫瘤細胞基因組的不穩定性何異質性，從而更具抵抗性的腫瘤變異體被選擇了。腫瘤細胞通過存活和繁殖，進一步加劇了腫瘤環境中的缺氧狀態，這又進一步增加了基因組的不穩定性。,免疫炎性反應參與和調節腫瘤的發展,結腸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多種癌癥中均出現慢性炎癥,腫瘤的惡變中有許多炎性免疫細胞的參與和調節，其中其主要作用的是機體的固有免疫細胞。,一方面，固有免疫細胞主要來源于骨髓，包括巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞等，這些細胞釋放化學趨化因子、血管生長因子、基質降解酶等，形成有利于腫瘤生長和侵襲的微環境。,近年的研究表明，粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony

7、-stimulating factor, G-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor , GM-CSF）是主要的廣泛存在于各種腫瘤中的造血生長因子，它們不但可以在體內募集單核巨噬細胞、中性粒細胞等到達腫瘤鄰近的部位促進腫瘤發展進程，還可以誘導腫瘤血管形成。,研究發現炎性細胞中，中性粒細胞對于誘導腫瘤血管生成的作用最強，可以通過分泌基質金屬蛋白酶9（MMP9）和基質金屬蛋白酶13（MMP13）的方式降解重塑基底膜發揮作用。,另一方面，這些炎性細胞可以通過產生活性氧和氮類，形成一種細胞DNA的損傷劑過

8、氧亞硝酸鹽，從而加強腫瘤基因的不穩定性引起基因突變。,腫瘤組織本身：低氧、低pH值、高壓的狀態,腫瘤組織周圍的炎性免疫細胞產生過氧亞硝酸鹽,加強腫瘤基因的不穩定性,腫瘤組織本身：低氧、低pH值、高壓的狀態,固有免疫細胞釋放化學趨化因子、血管生長因子、基質降解酶等,腫瘤的侵襲與轉移,微環境中多因子影響著腫瘤血管生成,“血管生成之父”Folkman認為，當腫瘤直徑長至12mm時，腫瘤組織會誘導血管生成以滿足自身無限增殖的營養需求。目前研究表明，不管是腫瘤增殖的營養和代謝條件，還是作用于血管生成的重要因子都存在于腫瘤微環境中。研究較多的因子是HIF-1，它不僅可以作用于VEGF，而且對PDGF、白介素-8等均有作用。,