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1、低級別膠質瘤診療進展,華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心 楊 坤 禹,1,低級別膠質瘤的病理學亞型,毛細胞星型細胞瘤 彌漫星型細胞瘤 少突膠質細胞瘤 混合型少突星型細胞瘤 占原發顱內腫瘤10%-15%,2,低級別膠質瘤分子診斷進展,3,基因測序就相當于科學算命 DNA先天因素是否健康 婚姻會否受DNA的影響 隱性遺傳性疾病，孩子可能就會有問題,4,精準醫學（precision medicine）時代,根據患者的個人特征，制定個體化 治療方案,5,膠質瘤可出現的分子遺傳學變異,8,低級別膠質瘤的分子標記物,IDH 異檸檬酸脫氫酶1/2突變 1p19q共缺失 MGMT O6-甲基鳥嘌呤-D
2、NA甲基轉移酶甲基化 BRAF突變,9,膠質瘤分子病理診斷標記物,10,MGMT啟動子甲基化,烷化劑藥物主要通過造成腫瘤細胞DNA烷基化損傷 （包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），產生O6-MG 進而形成DNA交聯，阻斷DNA復制，從而殺傷腫瘤細胞 O6-MG是致死性損傷 MGMT： O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶,MGMT去甲基化,11,MGMT啟動子甲基化導致該基因表達減少,MGMT基因啟動子區CpG島的過度甲基化會導致該基因轉錄停止，蛋白表達減少 低MGMT活性的腫瘤細胞對烷化劑更敏感,12,MGMT啟動子甲基化有更長的生存期,13,MGMT檢測方法,MGMT基因未發生甲基化時，其編碼
3、的MGMT蛋白容易受糖皮質激素、電離輻射和有毒試劑的誘導而異常表達 檢測結果與臨床不相關，所以采用IHC檢測MGMT蛋白的活性并不可靠，與臨床相關性差 現多采用MGMT啟動子甲基化聚合酶鏈反應(methylation-specific PCR, MSPCR),14,1p19q 共缺失與少突膠質細胞瘤高度相關,病理類型 發生率 少突膠質細胞瘤 61%89%(級) 13%20%(級) 星形膠質細胞瘤 7.5%25% 膠質母細胞瘤 2.9%3.7%,檢測1p/19q 共缺失有助于形態學表現不典型少突膠質細胞瘤的診斷與鑒別診斷,15,FISH檢測膠質瘤1p/19q 聯合缺失,A：1p 無缺失； B：1
4、9q 無缺失；,A 與C：紅色信號為1p 探針，綠色信號為1q 探針。 B 與D：紅色信號為19q 探針，綠色信號為19p 探針。,A,B,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,16,C：1p 缺失； D：19q 缺失。,A 與C：紅色信號為1p 探針，綠色信號為1q 探針。 B 與D： 紅色信號為19q 探針，綠色信號為19p 探針。,C,D,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,FISH檢測膠質瘤1p/19q 聯合缺失,17,1p/19q聯合缺失是少突膠質細胞瘤 化療敏感性和預后相關,18,
5、IDH1/2突變,異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環關鍵酶之一,將異檸檬酸轉化為-酮戊二酸（-KG） 然而，與癌癥相關的IDH突變產生了一種酶，能夠將-KG轉化為2-羥戊二酸（2HG）。后者具有DNA和組蛋白脫甲基酶活性,具有癌基因的作用 突變通常先于p53 基因突變和lp/19q 聯合缺失,19,IDH1/2突變 是重要的預后指標,IDH (+) 8.4 y IDH (-) 3.3 y,IDH (+) 16.3 y IDH (-) 4.5 y,20,BRAF基因,BRAF基因是一種癌基因，在多種人類惡性腫瘤中，如惡性黑色素瘤、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF
6、突變 BRAF基因突變是毛細胞型星形細胞瘤的分子標記物，出現率60%-80%,21,BRAF基因,22,29%,5%,45%,7%,10%,5%,級和級膠質瘤,23,分子分型與II級和III膠質瘤預后密切相關,24,低級別膠質瘤放射治療進展,25,低級別膠質瘤放射治療的三個經典疑問,放療時機：早放療還是晚放療 放療劑量：低劑量還是高劑量 是否需要聯合化療：輔助化療做還是不做,26,放療時機: EORTC 22845,開展時間：1986.3-1997.9 24家歐洲中心,共入組311位患者 分層因素： 組織學： 切除范圍：活檢、部分切除、次全切除和全切除 治療大小 腫瘤是否過中線 常規放療技術，
7、54Gy （45Gy, boost 9 Gy）,27,EORTC 22845,28,早放療VS晚放療：延長PFS,5.4年,3.7年,29,早期放療延長PFS，但是沒有提高OS 可以推遲放療,30,1985.4-1991.9 10個國家，27個中心 II級膠質瘤，379個病人 45 Gy/25F/5w vs 59.4Gy/33F/6.6w 常規2維放療為主,31,45 Gy和59.4 Gy：療效無差異,OSS,PFS,32,腫瘤切除范圍跟療效顯著相關,OSS,PFS,33,低級別膠質瘤高劑量與低劑量療效相似,The EORTC trial 22844 has not revealed the
8、presence of radiotherapeutic dose-response for patients with LGG for the two dose levels investigated with this conventional setup.,34,是否需要輔助化療：SWOG研究,1980.2-1985.3，23家中心 活檢或部分切除術后，低級別膠質瘤 CCNU 100mg/m2, 在化療前兩天開始，Q6w，CR或PR患者，化療持續不超過兩年 RT 55Gy/32F,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,35,CCNU未能夠
9、提高近期及遠期療效,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,36,A randomized trial of radiotherapyversus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: a Southwest Oncology Group study,This study demonstrates that CCNU does not improve the result of radiation therapy in the treatment o
10、f incompletely excised low grade gliomas.,在未完全切除的患者中，沒有提高放療療效,37,低級別膠質瘤治療的傳統觀點,早放療與延遲放療相比，提高PFS，沒有提高OS 術后放療Gy 與.Gy相比，高劑量未提高療效 術后CCNU治療，未提高放療療效,38,Pignatti F, et al. JCO, 2002;20:2076,EORTC 22844數據庫建立風險模型 患者特征 年齡、性別、合并癥、失語、顱神經國內異常、癥狀持續時間 腫瘤特征 腫瘤位置、左右側、侵犯腦葉數目、侵犯腦室、跨過中線、侵犯幕下結構、囊性變、腫瘤累計腦膜、最大徑超過、切除范圍、組織學
11、類型 EORTC 22845數據庫進行驗證,EORTC低級別膠質瘤高危因素研究,39,EORTC低級別膠質瘤5個風險因子,實驗集,驗證集,40,危險因子越多預后越差,實驗集,驗證集,41,0,1,2,低危組個危險因子預后顯著優于個的患者,.年,.年,.年,.年,42,OS,OS,RTOG風險因子,低危組：40歲，而且腫瘤全切 高危組：40歲，或腫瘤部分切除,43,RTOG 9802：高危患者是否化療,1998-2002,251名患者 高危因素: 年齡40歲或手術未能全切的患者 有一條即為高?；颊?處理方案: 單純放療 放療后給予六周期”PCV”方案化療(甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿 ，8周為1
12、周期),Shaw EG, et al. JCO, 2012; 30: 3065,44,9802入組情況,45,總生存,3y OS 84%, 5yOS 74%,3y OS 72%, 5yOS 59%,P=0.02,46,5y-OS 72%,5y-OS 63%,P=0.13,無進展生存,3y PFS 74%, 5yPFS 66%,3y PFS 52%, 5yPFS 37%,2y PFS 74%, 5yPFS 63%,2y PFS 75%, 5yPFS 46%,47,治療相關毒性,3級和4級治療相關毒性（骨髓毒性） RT組: 3級8%、4級3% RT+PCV：3級51%、4級15%,48,高危險人群
13、定義依據不足 高危因素界定過寬，絕大多數新診斷的LGG患者屬于高危 40歲 是否完全切除 研究預期主要終點指標是研究組具有生存獲益，然而該組僅30%的患者出現病情進展 premature,主要終點指標是研究組具有生存獲益，然而該組僅35%的患者出現終點事件 immature,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):652-3,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):653-4,49,中位隨訪時間：從5.9年延長到11.9年 67%出現腫瘤進展 55%的患者死亡,Buckner JC, et al. N Eng J M, 2016 ; 374: 1344,50,RT聯合PCV化療延長PFS和OS,mPFS 10.4年vs4.0年,mOS 13.3年vs7.8年,51,RT聯合PCV顯著延長不同病理亞型患者PFS,52,RT聯合PCV顯著延長不同病理亞型患者OS,53,RT聯合PCV顯著延長IDH突變患者生存,54,分子標記物在低級別膠質瘤的診斷和治療中具有重要意義 化療能夠顯著延長高危低級別膠質瘤患者的生存,總 結,55,感 謝 聆 聽！,56,
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