癌痛的規范化處理
唐都醫院中醫科暨中西醫結合腫瘤科 鄭瑾,癌痛的規范化處理,呼 吸,生命體征,脈 搏,血壓,體 溫,近十年癌痛指南匯總,NCCN成人癌痛指南,EAPC癌痛治療指南,2007年、2010年、2013年連續更新，指導臨床實踐,2012年推出阿片類藥物用于癌痛治療的循證推薦,WHO癌痛與姑息治療指南,自1986年以來已出版8個癌痛治療相關指南,ESMO指南、英國NICE指南等,癌痛的流行病學,在全球范圍內，諸多癌癥患者正在飽受疼痛的煎熬：,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178.,EPIC：歐洲癌癥與營養前瞻性調查研究,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178.,EPIC：歐洲癌癥與營養前瞻性調查研究,癌痛規范化處理,規范化 治療,癌痛應當采取綜合治療的原則，根據患者的病情和身體狀況，有效應用止痛治療手段，持續、有效的消除疼痛，預防和控制藥物的不良反應，降低疼痛及治療帶來的心理負擔，以期最大限度的提高患者生活質量。,治 療 原 則,規范化 治療,病因治療,治 療 方 法,藥物止痛治療,非藥物止痛治療,按三階梯給藥,口服給藥,按時給藥,個體化給藥,注意具體細節,規范化 治療,規范化 治療,1899年 阿司匹林,規范化 治療,NSAIDs,氟比洛芬酯,阿司匹林,吲哚美辛,布洛芬,雙氯芬酸,帕瑞昔布,保泰松,塞來昔布,磷脂,花生四烯酸,脫氧化酶,環氧化酶,白三烯,PGI2,PGE2,磷酸酶,TXA2,PGS,前列環素,血栓素,前列腺素,前列腺素E2,規范化 治療,保護胃腸,炎癥 疼痛,花生四烯酸,保護胃腸,炎癥 疼痛,消化道損傷,抗炎 鎮痛,抗炎 鎮痛,規范化 治療,NO EXCEPTIONS,19%,14,規范化 治療,PGE2,PGS,炎 癥,胃黏膜,規范化 治療,抗炎鎮痛效果好胃腸道副作用小,真的那么完美嗎？,心血管風險增加,規范化 治療,胃腸道安全性高心血管安全性低,胃腸道安全性低心血管安全性高,規范化 治療,規范化 治療,NSAIDs日限制劑量,布洛芬 2400 mg/d,對乙酰氨基酚 2000 mg/d,塞來昔布 400 mg/d,在美國，FDA持續收到使用含對乙酰氨基酚藥品引起肝損害的報告；最嚴重的風險發生在服用了過量的對乙酰氨基酚，或同時使用了一種以上的含對乙酰氨基酚的產品，或同時飲用酒精的情況；嚴重肝損害可導致肝衰竭、肝移植、甚至死亡,2009年6月29-30日，美國FDA專家咨詢委員會討論了對乙酰氨基酚肝損害及風險管理措施。委員會提出了一系列建議：1.包括在處方藥說明書中加入黑框警告、撤銷對乙酰氨基酚的復方制劑、減少對乙酰氨基酚每劑量單位的藥量等；2.含對乙酰氨基酚的處方藥說明書正在修訂中，加入一個有關嚴重肝損害的黑框警告，且在警告部分加強對嚴重過敏反應（如面部、嘴或喉腫脹、呼吸困難、痛癢、皮疹）的警示,http:/www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm143083.htm.,NCCN指南（PAIN-K）指出： 對復方制劑使用需非常小心,考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復方制劑使用需非常小心或根本不要使用進一步明確對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能患者根據FDA的更新，對乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/天或更低劑量,止痛復方藥物,氨酚待因I 對乙酰氨基酚500mg + 可待因8.4mg/片 氨酚待因II 對乙酰氨基酚300mg + 可待因15mg 氨酚曲馬多 對乙酰氨基酚325mg + 曲馬多37.5mg,1、調整劑量不方便，增減劑量時，兩或多個成份劑量同時增減增量：NSAIDs /對乙酰氨基酚過量的不良反應減量：鎮痛效果不理想 2、最大日劑量 (中國藥典)限制，服藥時間限制 3、復方制劑多為即釋片劑用藥次數多，影響睡眠和病人生活質量不適合性疼痛的治療 4、給藥前應注意患者肝、腎功能，易造成肝腎損害 5、此類藥物為白處方管理，易造成藥物濫用,正確對待復方鎮痛藥物,混旋曲馬多,右旋曲馬多,激動阿片受體,阻斷疼痛感覺的上行傳導,左旋曲馬多,抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取,抗抑郁，加強疼痛的下行抑制通路,雙重鎮痛 協同增效,非阿片類中樞鎮痛藥-曲馬多,劑量轉化表中刪除曲馬多的換算率,曲馬多為弱阿片受體激動劑，有部分去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛為避免中樞毒性，推薦的日劑量上限400mg/天即使是最大劑量，曲馬多的鎮痛效果依然不如嗎啡,鎮痛強度為嗎啡的1/3,NCCN指南：弱化二階梯用藥，提示癌痛患者避免使用曲馬多,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,弱阿片類藥物-可待因,弱阿片類藥，口服生物利用度約35%鎮痛強度僅僅是嗎啡1/7-1/13可待因150mg /12小時與可待因60mg+對乙酰氨基酚600mg 1/6小時 止痛效果相似每日劑量不超過360mg10%-30%人群缺乏細胞色素CYP2D6酶，不能將可待因轉化為嗎啡,NCCN指南2014年版： 關于弱阿片類藥物-可待因,只用在CYP2D6酶的作用下可待因才能轉化成嗎啡從而產生鎮痛作用10%-30%的患者缺乏CYP2D6酶，導致使用可待因鎮痛無效低CYP2D6酶活性的患者鎮痛差，但是快代謝型卻會因為嗎啡累積產生毒性反應,多國指南均不推薦用于癌痛的強阿片類藥物,1、鹽酸哌替啶（度冷?。?、鹽酸二氫埃托啡,全國度冷丁銷售排名（2010年）單位：萬支（以100mg計）,數據來源：中國麻醉藥品協會,全球鹽酸哌替啶(杜冷?。┫牧恳烟幱谕顟B,WHO提倡癌痛患者應用羥考酮、嗎啡等緩釋阿片類制劑，避免長期杜冷丁等針劑的使用,多國指南為什么不提倡使用度冷丁？,鎮痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長：體內代謝半衰期1318小時作用時間短：2.53.5小時易產生“飄”的感覺，易成癮代謝產物去甲哌替啶易引起神經毒性：輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐重者：癲癇大發作正性頻率：心率加快負性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓,癌痛治療不宜使用度冷丁,31,是一種人工合成的強鎮痛藥，該藥對人體的鎮痛效果約為嗎啡的250-1000倍，同時也產生很強的的心理依賴性據北京醫科大學中國藥物依賴性研究所報道，鹽酸二氫埃托菲的精神、心理依賴性至少比海洛因大100倍該藥在具有極強鎮痛作用的同時也具有很大的毒副作用。鹽酸二氫埃托菲有片劑及針劑兩種劑型，在臨床上應用不久就出現了濫用的問題目前已經不用于臨床疼痛治療,不推薦使用的藥物2-鹽酸二氫埃托菲：,多國指南均推薦用于癌痛的強阿片類藥物如何合理選擇,1、嗎啡2、羥考酮3、芬太尼透皮貼劑,多國指南均推薦用于癌痛的強阿片類藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時機選擇不同強阿片類藥物各自定位,關于給藥途徑的選擇,多國指南均推薦用于癌痛的強阿片類藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時機選擇不同強阿片類藥物各自定位,NCCN成人癌痛指南 2013 v.1,提倡早期應用阿片類藥物,急性疼痛：如果在初始階段未得到完全控制，可能會發展為慢性疼痛， 應“及時鎮痛”，防止神經敏化慢性疼痛：“是一類疾病”，應及早治療，防止神經敏化，形成疼痛 記憶，導致難治性疼痛,疼痛是一個 延續 的過程,1月,損傷刺激,修復,1月急性疼痛,3月 亞急性疼痛,3月慢性疼痛,疼痛治療的現代觀念 早！,強調盡早止痛，防止神經敏化,2012年ESMO臨床實踐指南,WHO第二階梯藥物的使用存爭議第二階梯藥物療效僅持續30-40天，患者將因鎮痛不佳而要轉換為第三階梯藥物弱阿片類藥物存在“天花板效應”建議取消WHO第二階梯鎮痛,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,對于輕中度疼痛，可考慮以低劑量強阿片類藥物替代弱阿片類藥物 與非阿片類藥物聯合鎮痛,推薦,多國指南均推薦用于癌痛的強阿片類藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時機選擇不同強阿片類藥物定位,第2階梯治療：作為替代治療，可以選擇低劑量第3階梯阿片類藥物 (如嗎啡或羥考酮)，而非選擇可待因或曲馬多,2012年EAPC歐洲治療推薦,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,強阿片類藥物可全程應用,輕度疼痛: 如非阿片類藥物不能充分控制，應根據患者的個體需要，加用低劑量強阿片類藥物鎮痛；中度疼痛: 起始即應用低劑量強阿片類藥物鎮痛治療，加用或不加用非阿片類藥物； 重度疼痛:治療需要立即使用強阿片類藥物，加用或不加用非阿片類藥物；,羥考酮:低劑量（每日劑量20mg）時屬于第二階梯藥物，單次劑量小于等于10毫克 嗎啡：低劑量（每日劑量30mg）時屬于第二階梯藥物，單次劑量小于等于15毫克 Lancet Oncol 2012; 13: e5868,EAPC關于阿片類藥物低劑量的標準,阿片類藥物定位1： 不推薦長期使用即釋嗎啡,NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應更低，睡眠質量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發痛的治療，根據“3-3標準”，應減少爆發痛給藥次數，增加基礎用藥劑量,配角搶戲變主角,影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響,NCCN成人癌痛指南警示發熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放,不作為首選緩慢起效,不推薦應用于不穩定性疼痛不易調整劑量只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線),芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏紅、腫、癢需要標記時間,阿片類藥物定位2： 不推薦首選使用芬太尼貼劑,芬太尼貼劑只能用于“阿片類藥物耐受”的情況，對不能口服者可作為首選阿片類藥物耐受的定義：口服嗎啡日劑量60mg/日，或口服羥考酮：30mg/日，或其它劑量相當的阿片類藥物，至少一周或更長時間FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl.,1. 芬太尼透皮貼劑英文說明書 2. Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼貼劑說明書的自我定位,阿片類藥物定位2： 不推薦首選使用芬太尼貼劑,合理選擇強阿片類藥物,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,賽特那,1830年 嗎啡,規范化 治療,五代嗎啡的發展史,第一代(1805年):嗎啡單體,極不穩定第二代(1874年):醋酸嗎啡,穩定性差第三代(1914年):酒石酸嗎啡,穩定性較差第四代(1934年):鹽酸嗎啡,穩定性提高,但仍不夠理想.鹽酸嗎啡緩釋片,因阿片受體與鹽酸嗎啡結合力欠佳,導致療效降低第五代(1941年):硫酸嗎啡，穩定性最高，代表藥物硫酸嗎啡緩釋片，阿片受體與硫酸嗎啡進行高親和力結合,導致效果增強。對頑固性惡心、嘔吐，吞咽困難或意識減退等不能口服的患者，硫酸嗎啡緩釋片還能直腸給藥,腫瘤患者最佳止痛藥物與方法2010 李曉梅,硫酸嗎啡緩釋片,規范化 治療,中華人民共和國衛生部,硫酸嗎啡緩釋片是癌癥病人治療劇烈疼痛的首選藥物!,衛藥政發(1994)第339號文件,規范化 治療,對癌癥病人鎮痛使用嗎啡應由醫師根據病情需要和耐受情況決定劑量(即不受藥典中關于嗎啡極量的限制),國家藥品監督管理局司,國藥管安1998160號,癌痛治療嗎啡無極量,規范化 治療,阿片類藥物消耗量排序：中美差距很大,美國,中國,羥考酮緩釋片治療中重度癌痛獲得多國指南推薦,指南推薦羥考酮緩釋片用于中重度癌痛治療,羥考酮的藥理學特性,口服生物利用度為60-87%，嗎啡為15%-65%鎮痛強度是口服嗎啡的1.5-2倍阿片受體純激動劑，無劑量封頂消除半衰期短，4.5小時，長期應用無藥物蓄積達穩態時間24-36小時，劑量滴定方便鎮痛作用只與羥考酮相關，與代謝產物無關，因此，具有可預測的藥代動力學,羥考酮的化學結構,4，5環氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽,規范化 治療,羥考酮與阿片受體作用特點,Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,與嗎啡，芬太尼相比，羥考酮對受體親和力更強， 而受體與內臟痛、神經病理性疼痛相關,奧施康定片獨特ACROCONTI控釋技術：雙相釋放模擬圖,規范化 治療,未用過阿片類,阿片類藥物耐受,滴 定 治 療,靜脈2-5 mg嗎啡或口服即釋嗎啡5-15mg（或等效藥物）,前24小時所需總量，轉換為等效的總劑量，給予總量的10-20%,初次評估 NRS 4分,規范化 治療,維 持 治 療,NRS增加或未變,動態評估 靜脈給藥15分鐘、口服給藥60分鐘,NRS降至4-6分,NRS降至0-3分,增量50-100%,前24小時用藥量總和換算成 控緩釋制劑用量,按需給原劑量,動態評估 每24小時評估,相同劑量,規范化 治療,如何等效轉換,從10mg-20mg Q12h ，開始,初始劑量的確定：,未用過阿片類藥物的患者,可參考劑量轉換表確定初始劑量,已用過阿片類藥物的患者,應根據患者疼痛嚴重程度、既往服用鎮痛藥病史，個體化地確定,如何應用奧施康定片治療中至重度癌痛？,阿片類藥物不良反應,鑒別診斷：與引起阿片樣不良反應的其它因素進行鑒別注意合并用藥的情況,注重預防：從小劑量用起，規范劑量滴定方法合并對癥藥物,阿片類藥物不良反應,常見不良反應便秘惡心、嘔吐鎮靜、嗜睡尿潴留瘙癢罕見不良反應呼吸抑制,便 秘,最常見不易耐受，全程伴隨用阿片類藥物同時應給予預防處理提早治療,病因-非藥物性因素,疾病相關運動減少，腸蠕動減弱；進食減少，液體攝入少，脫水；全身虛弱/截癱，不能正常排便；飲食習慣改變：低渣飲食；腫瘤侵犯腸道、排便相關神經等；高鈣血癥、低鉀血癥；排便習慣，公共場所的尷尬；,病因-藥物性因素,藥物阿片類藥物（90%服用阿片類藥物的患者需要使用導瀉藥）利尿劑抗毒蕈堿藥物三環類抗抑郁藥/東莨菪堿衍生物5-羥色胺受體抑制劑恩丹西酮/格拉司瓊/托烷司瓊生長抑素類似物奧曲肽/蘭瑞肽,便秘原因阿片類藥物,腸蠕動減慢增加水和電解質的吸收所有阿片類藥物都有便秘不良反應嗎啡芬太尼,癌癥患者便秘的預防,適量飲水多攝入纖維飲食適量增加活動量養成良好的排便習慣少用引起便秘的藥物使用阿片類藥物的患者，應同時預防性地給予通便藥物治療,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,便秘治療的藥物,滲透性瀉藥聚乙二醇乳果糖,刺激性瀉劑番瀉葉石蠟油、蓖麻油其他甘油直腸栓劑中藥：50余種麻仁、大黃、蘆薈,大便軟化劑多庫酯鈉,研發新阿片類藥物,便 秘,羥考酮 ：納絡酮 （Targin） 5：1,注意事項,了解腸道是否通暢；預防為主，積極治療；了解治療便秘藥物的作用和副作用；頑固性便秘：重新評估，排除腸梗阻，灌腸，考慮用胃腸動力藥（如胃復安，10-15mg，每天4次），還可以考慮使用甲基納曲酮0.15mg/kg 皮下，每天一次；,惡心、嘔吐,臨床表現:,次數嘔吐物嘔吐量顏色噴射性？,惡心、嘔吐-原因,部分或者完全性腸梗阻前庭功能障礙腦轉移電解質紊亂：高鈣血癥，高血糖，低鈉血癥尿毒癥藥物因素:如阿片類藥物胃癱:腫瘤，化療，其他因素(如：糖尿病)精神因素：焦慮、抑郁等,惡心、嘔吐-機制,延髓嘔吐中樞,中樞,外周,惡心、嘔吐-治療原則,預防為主 早期治療 規律用藥,惡心、嘔吐-治療,對因治療 保護胃黏膜 加強胃蠕動 降低顱內壓 解除腸道梗阻止吐治療 中樞性止吐 激素,胃復安 氟哌啶醇 格拉司瓊 地塞米松,排尿困難,由癌癥引起前列腺癌膀胱頸浸潤骶骨上神經叢病脊索壓迫,由治療引起嗎啡脊髓鎮痛椎管內神經阻滯抗毒堿類藥物,治療原則,排除前列腺增生、鎮靜藥應用非藥物處理：流水誘導膀胱訓練膀胱區施壓會陰部熱敷針灸,過度鎮靜,表現： 瞌睡，嗜睡評估過度鎮靜的其他原因 中樞神經系統病變，其他可導致鎮靜的藥物，高鈣血癥，脫水，敗血癥，缺氧預防： 低劑量起始，規范地進行劑量調整治療： 減少阿片類藥用藥劑量給予興奮劑： 咖啡因、哌甲酯,皮膚瘙癢,好發各年齡，男性較多處置排除其他因素引起的瘙癢止癢霜苯海拉明，異丙嗪阿片類藥物劑量調整阿片類藥物轉換阿片類藥物拮抗劑 小劑量納洛酮 0.25m/kg/h,呼吸抑制,臨床表現呼吸頻率（8次/分）嗜睡瞳孔縮小原因阿片類藥物使用欠規范，超量，合用鎮靜藥腎功能不全處置停用阿片類藥物0.4mg/1ml納洛酮+9ml生理鹽水，每30-60秒給藥1-2ml，直至癥狀緩解。10分鐘內無效且納洛酮總劑量達到1mg，考慮其他導致神志改變的因素。,呼吸抑制（發生于早期過量使用阿片類藥物）：如首選使用芬太尼貼劑或其他藥物劑量過大NCCN阿片類藥物耐受的定義：FDA將每日至少接受60mg嗎啡，每日至少口服30mg羥考酮，或者每日至少口服8mg氫嗎啡酮或者其他等量阿片類藥物達到一周或更長時間視為耐受；使用注意事項：1、不能首選使用芬太尼貼劑，阿片類藥物耐受的患者才能使用，避免初始劑量過大。2、首選口服給藥，經過劑量滴定與調整，逐漸增加劑量。,呼吸抑制風險需特別關注癌痛治療二線藥物-芬太尼貼劑,芬太尼貼劑不適合滴定，僅被推薦用于阿片類耐受患者且不能口服給藥的患者,癌痛治療一線藥物-羥考酮緩釋片不良反應的特點,*1823例患者應用羥考酮緩釋片治療中至重度癌痛不良反應小，且隨時間減少(除便秘外)；無呼吸抑制及“成癮”的發生,Meta分析顯示：羥考酮的安全性優于其它阿片類藥物,Wang et al. Efficacy and tolerability of oxycodone in moderate-severe cancer-related pain: A meta-analysis of randomized controlled trials ExpTherMed. 2012; 4: 249-254,使用羥考酮治療與癌癥相關的疼痛，惡心和便秘 發生率較少,需更關注非阿片類藥物（如含對乙酰氨基酚類藥物）器官損傷不良反應,阿片類藥物不良反應大多是一過性的，無器官損傷，如果正確滴定用藥劑量，防治藥物的不良反應，長期使用阿片類藥物對肝臟及腎臟等重要器官無毒性作用相比之下， NSAIDs 類藥物長期應用可引起胃腸道和腎臟毒性，并且會明顯抑制血小板功能。大劑量對乙酰氨基酚可引起肝臟毒性。因此，如果能正確使用，阿片類比 NSAIDs 更安全化療期間使用NSAIDs風險高， 而阿片類藥物相對更安全；使用NSAID時須定期監測肝功能， 轉氨酶高于正常值上限1.5倍時應停藥,阿片類藥物不良反應,成癮性是醫生處方阿片最主要的顧慮,對259名中國醫師進行的問卷調查顯示，75%的醫師擔心阿片會成癮，而國外ECOG和MD Anderson的兩項研究中，擔心成癮的醫師比例僅為2%和12%,75%,Zhongli Liao, et al. Journal of Palliative Medicine. 2013; 16(6): 692-695.,耐藥性,軀體依賴,心理依賴,反復用藥，藥效下降，作用時間縮短，需增加劑量，屬于正常藥理學現象，不影響藥物的繼續使用,生理狀態，突然停用后出現戒斷癥狀，逐漸減量來避免，不妨礙有效地使用強阿片類藥物,持續地、不擇手段地渴求 “欣快感”，對成癮擔心，導致未合理使用阿片藥物,規范化治療,規范化鎮痛，“成癮”萬分之一,消除顧慮，合理使用阿片類藥物,臨床軍醫雜志. 2006;34(5):635-637.,中藥止痛及減輕阿片類藥物的不良反應，中西醫結合治療更全面的改善疼痛，提高患者生存期及QOL,無 痛 休 息,無 痛 睡 眠,無 痛 活 動,Thank you!,
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唐都醫院中醫科暨中西醫結合腫瘤科 鄭瑾,癌痛的規范化處理,呼 吸,生命體征,脈 搏,血壓,體 溫,近十年癌痛指南匯總,NCCN成人癌痛指南,EAPC癌痛治療指南,2007年、2010年、2013年連續更新，指導臨床實踐,2012年推出阿片類藥物用于癌痛治療的循證推薦,WHO癌痛與姑息治療指南,自1986年以來已出版8個癌痛治療相關指南,ESMO指南、英國NICE指南等,癌痛的流行病學,在全球范圍內，諸多癌癥患者正在飽受疼痛的煎熬：,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178.,EPIC：歐洲癌癥與營養前瞻性調查研究,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178.,EPIC：歐洲癌癥與營養前瞻性調查研究,癌痛規范化處理,規范化 治療,癌痛應當采取綜合治療的原則，根據患者的病情和身體狀況，有效應用止痛治療手段，持續、有效的消除疼痛，預防和控制藥物的不良反應，降低疼痛及治療帶來的心理負擔，以期最大限度的提高患者生活質量。,治 療 原 則,規范化 治療,病因治療,治 療 方 法,藥物止痛治療,非藥物止痛治療,按三階梯給藥,口服給藥,按時給藥,個體化給藥,注意具體細節,規范化 治療,規范化 治療,1899年 阿司匹林,規范化 治療,NSAIDs,氟比洛芬酯,阿司匹林,吲哚美辛,布洛芬,雙氯芬酸,帕瑞昔布,保泰松,塞來昔布,磷脂,花生四烯酸,脫氧化酶,環氧化酶,白三烯,PGI2,PGE2,磷酸酶,TXA2,PGS,前列環素,血栓素,前列腺素,前列腺素E2,規范化 治療,保護胃腸,炎癥 疼痛,花生四烯酸,保護胃腸,炎癥 疼痛,消化道損傷,抗炎 鎮痛,抗炎 鎮痛,規范化 治療,NO EXCEPTIONS,19%,14,規范化 治療,PGE2,PGS,炎 癥,胃黏膜,規范化 治療,抗炎鎮痛效果好胃腸道副作用小,真的那么完美嗎？,心血管風險增加,規范化 治療,胃腸道安全性高心血管安全性低,胃腸道安全性低心血管安全性高,規范化 治療,規范化 治療,NSAIDs日限制劑量,布洛芬 2400 mg/d,對乙酰氨基酚 2000 mg/d,塞來昔布 400 mg/d,在美國，FDA持續收到使用含對乙酰氨基酚藥品引起肝損害的報告；最嚴重的風險發生在服用了過量的對乙酰氨基酚，或同時使用了一種以上的含對乙酰氨基酚的產品，或同時飲用酒精的情況；嚴重肝損害可導致肝衰竭、肝移植、甚至死亡,2009年6月29-30日，美國FDA專家咨詢委員會討論了對乙酰氨基酚肝損害及風險管理措施。委員會提出了一系列建議：1.包括在處方藥說明書中加入黑框警告、撤銷對乙酰氨基酚的復方制劑、減少對乙酰氨基酚每劑量單位的藥量等；2.含對乙酰氨基酚的處方藥說明書正在修訂中，加入一個有關嚴重肝損害的黑框警告，且在警告部分加強對嚴重過敏反應（如面部、嘴或喉腫脹、呼吸困難、痛癢、皮疹）的警示,http:/www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm143083.htm.,NCCN指南（PAIN-K）指出： 對復方制劑使用需非常小心,考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復方制劑使用需非常小心或根本不要使用進一步明確對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能患者根據FDA的更新，對乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/天或更低劑量,止痛復方藥物,氨酚待因I 對乙酰氨基酚500mg + 可待因8.4mg/片 氨酚待因II 對乙酰氨基酚300mg + 可待因15mg 氨酚曲馬多 對乙酰氨基酚325mg + 曲馬多37.5mg,1、調整劑量不方便，增減劑量時，兩或多個成份劑量同時增減增量：NSAIDs /對乙酰氨基酚過量的不良反應減量：鎮痛效果不理想 2、最大日劑量 (中國藥典)限制，服藥時間限制 3、復方制劑多為即釋片劑用藥次數多，影響睡眠和病人生活質量不適合性疼痛的治療 4、給藥前應注意患者肝、腎功能，易造成肝腎損害 5、此類藥物為白處方管理，易造成藥物濫用,正確對待復方鎮痛藥物,混旋曲馬多,右旋曲馬多,激動阿片受體,阻斷疼痛感覺的上行傳導,左旋曲馬多,抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取,抗抑郁，加強疼痛的下行抑制通路,雙重鎮痛 協同增效,非阿片類中樞鎮痛藥-曲馬多,劑量轉化表中刪除曲馬多的換算率,曲馬多為弱阿片受體激動劑，有部分去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛為避免中樞毒性，推薦的日劑量上限400mg/天即使是最大劑量，曲馬多的鎮痛效果依然不如嗎啡,鎮痛強度為嗎啡的1/3,NCCN指南：弱化二階梯用藥，提示癌痛患者避免使用曲馬多,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,弱阿片類藥物-可待因,弱阿片類藥，口服生物利用度約35%鎮痛強度僅僅是嗎啡1/7-1/13可待因150mg /12小時與可待因60mg+對乙酰氨基酚600mg 1/6小時 止痛效果相似每日劑量不超過360mg10%-30%人群缺乏細胞色素CYP2D6酶，不能將可待因轉化為嗎啡,NCCN指南2014年版： 關于弱阿片類藥物-可待因,只用在CYP2D6酶的作用下可待因才能轉化成嗎啡從而產生鎮痛作用10%-30%的患者缺乏CYP2D6酶，導致使用可待因鎮痛無效低CYP2D6酶活性的患者鎮痛差，但是快代謝型卻會因為嗎啡累積產生毒性反應,多國指南均不推薦用于癌痛的強阿片類藥物,1、鹽酸哌替啶（度冷丁）2、鹽酸二氫埃托啡,全國度冷丁銷售排名（2010年）單位：萬支（以100mg計）,數據來源：中國麻醉藥品協會,全球鹽酸哌替啶(杜冷丁）消耗量已處于停滯狀態,WHO提倡癌痛患者應用羥考酮、嗎啡等緩釋阿片類制劑，避免長期杜冷丁等針劑的使用,多國指南為什么不提倡使用度冷??？,鎮痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長：體內代謝半衰期1318小時作用時間短：2.53.5小時易產生“飄”的感覺，易成癮代謝產物去甲哌替啶易引起神經毒性：輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐重者：癲癇大發作正性頻率：心率加快負性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓,癌痛治療不宜使用度冷丁,31,是一種人工合成的強鎮痛藥，該藥對人體的鎮痛效果約為嗎啡的250-1000倍，同時也產生很強的的心理依賴性據北京醫科大學中國藥物依賴性研究所報道，鹽酸二氫埃托菲的精神、心理依賴性至少比海洛因大100倍該藥在具有極強鎮痛作用的同時也具有很大的毒副作用。鹽酸二氫埃托菲有片劑及針劑兩種劑型，在臨床上應用不久就出現了濫用的問題目前已經不用于臨床疼痛治療,不推薦使用的藥物2-鹽酸二氫埃托菲：,多國指南均推薦用于癌痛的強阿片類藥物如何合理選擇,1、嗎啡2、羥考酮3、芬太尼透皮貼劑,多國指南均推薦用于癌痛的強阿片類藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時機選擇不同強阿片類藥物各自定位,關于給藥途徑的選擇,多國指南均推薦用于癌痛的強阿片類藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時機選擇不同強阿片類藥物各自定位,NCCN成人癌痛指南 2013 v.1,提倡早期應用阿片類藥物,急性疼痛：如果在初始階段未得到完全控制，可能會發展為慢性疼痛， 應“及時鎮痛”，防止神經敏化慢性疼痛：“是一類疾病”，應及早治療，防止神經敏化，形成疼痛 記憶，導致難治性疼痛,疼痛是一個 延續 的過程,1月,損傷刺激,修復,1月急性疼痛,3月 亞急性疼痛,3月慢性疼痛,疼痛治療的現代觀念 早！,強調盡早止痛，防止神經敏化,2012年ESMO臨床實踐指南,WHO第二階梯藥物的使用存爭議第二階梯藥物療效僅持續30-40天，患者將因鎮痛不佳而要轉換為第三階梯藥物弱阿片類藥物存在“天花板效應”建議取消WHO第二階梯鎮痛,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,對于輕中度疼痛，可考慮以低劑量強阿片類藥物替代弱阿片類藥物 與非阿片類藥物聯合鎮痛,推薦,多國指南均推薦用于癌痛的強阿片類藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時機選擇不同強阿片類藥物定位,第2階梯治療：作為替代治療，可以選擇低劑量第3階梯阿片類藥物 (如嗎啡或羥考酮)，而非選擇可待因或曲馬多,2012年EAPC歐洲治療推薦,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,強阿片類藥物可全程應用,輕度疼痛: 如非阿片類藥物不能充分控制，應根據患者的個體需要，加用低劑量強阿片類藥物鎮痛；中度疼痛: 起始即應用低劑量強阿片類藥物鎮痛治療，加用或不加用非阿片類藥物； 重度疼痛:治療需要立即使用強阿片類藥物，加用或不加用非阿片類藥物；,羥考酮:低劑量（每日劑量20mg）時屬于第二階梯藥物，單次劑量小于等于10毫克 嗎啡：低劑量（每日劑量30mg）時屬于第二階梯藥物，單次劑量小于等于15毫克 Lancet Oncol 2012; 13: e5868,EAPC關于阿片類藥物低劑量的標準,阿片類藥物定位1： 不推薦長期使用即釋嗎啡,NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應更低，睡眠質量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發痛的治療，根據“3-3標準”，應減少爆發痛給藥次數，增加基礎用藥劑量,配角搶戲變主角,影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響,NCCN成人癌痛指南警示發熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放,不作為首選緩慢起效,不推薦應用于不穩定性疼痛不易調整劑量只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線),芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏紅、腫、癢需要標記時間,阿片類藥物定位2： 不推薦首選使用芬太尼貼劑,芬太尼貼劑只能用于“阿片類藥物耐受”的情況，對不能口服者可作為首選阿片類藥物耐受的定義：口服嗎啡日劑量60mg/日，或口服羥考酮：30mg/日，或其它劑量相當的阿片類藥物，至少一周或更長時間FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl.,1. 芬太尼透皮貼劑英文說明書 2. Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼貼劑說明書的自我定位,阿片類藥物定位2： 不推薦首選使用芬太尼貼劑,合理選擇強阿片類藥物,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,賽特那,1830年 嗎啡,規范化 治療,五代嗎啡的發展史,第一代(1805年):嗎啡單體,極不穩定第二代(1874年):醋酸嗎啡,穩定性差第三代(1914年):酒石酸嗎啡,穩定性較差第四代(1934年):鹽酸嗎啡,穩定性提高,但仍不夠理想.鹽酸嗎啡緩釋片,因阿片受體與鹽酸嗎啡結合力欠佳,導致療效降低第五代(1941年):硫酸嗎啡，穩定性最高，代表藥物硫酸嗎啡緩釋片，阿片受體與硫酸嗎啡進行高親和力結合,導致效果增強。對頑固性惡心、嘔吐，吞咽困難或意識減退等不能口服的患者，硫酸嗎啡緩釋片還能直腸給藥,腫瘤患者最佳止痛藥物與方法2010 李曉梅,硫酸嗎啡緩釋片,規范化 治療,中華人民共和國衛生部,硫酸嗎啡緩釋片是癌癥病人治療劇烈疼痛的首選藥物!,衛藥政發(1994)第339號文件,規范化 治療,對癌癥病人鎮痛使用嗎啡應由醫師根據病情需要和耐受情況決定劑量(即不受藥典中關于嗎啡極量的限制),國家藥品監督管理局司,國藥管安1998160號,癌痛治療嗎啡無極量,規范化 治療,阿片類藥物消耗量排序：中美差距很大,美國,中國,羥考酮緩釋片治療中重度癌痛獲得多國指南推薦,指南推薦羥考酮緩釋片用于中重度癌痛治療,羥考酮的藥理學特性,口服生物利用度為60-87%，嗎啡為15%-65%鎮痛強度是口服嗎啡的1.5-2倍阿片受體純激動劑，無劑量封頂消除半衰期短，4.5小時，長期應用無藥物蓄積達穩態時間24-36小時，劑量滴定方便鎮痛作用只與羥考酮相關，與代謝產物無關，因此，具有可預測的藥代動力學,羥考酮的化學結構,4，5環氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽,規范化 治療,羥考酮與阿片受體作用特點,Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,與嗎啡，芬太尼相比，羥考酮對受體親和力更強， 而受體與內臟痛、神經病理性疼痛相關,奧施康定片獨特ACROCONTI控釋技術：雙相釋放模擬圖,規范化 治療,未用過阿片類,阿片類藥物耐受,滴 定 治 療,靜脈2-5 mg嗎啡或口服即釋嗎啡5-15mg（或等效藥物）,前24小時所需總量，轉換為等效的總劑量，給予總量的10-20%,初次評估 NRS 4分,規范化 治療,維 持 治 療,NRS增加或未變,動態評估 靜脈給藥15分鐘、口服給藥60分鐘,NRS降至4-6分,NRS降至0-3分,增量50-100%,前24小時用藥量總和換算成 控緩釋制劑用量,按需給原劑量,動態評估 每24小時評估,相同劑量,規范化 治療,如何等效轉換,從10mg-20mg Q12h ，開始,初始劑量的確定：,未用過阿片類藥物的患者,可參考劑量轉換表確定初始劑量,已用過阿片類藥物的患者,應根據患者疼痛嚴重程度、既往服用鎮痛藥病史，個體化地確定,如何應用奧施康定片治療中至重度癌痛？,阿片類藥物不良反應,鑒別診斷：與引起阿片樣不良反應的其它因素進行鑒別注意合并用藥的情況,注重預防：從小劑量用起，規范劑量滴定方法合并對癥藥物,阿片類藥物不良反應,常見不良反應便秘惡心、嘔吐鎮靜、嗜睡尿潴留瘙癢罕見不良反應呼吸抑制,便 秘,最常見不易耐受，全程伴隨用阿片類藥物同時應給予預防處理提早治療,病因-非藥物性因素,疾病相關運動減少，腸蠕動減弱；進食減少，液體攝入少，脫水；全身虛弱/截癱，不能正常排便；飲食習慣改變：低渣飲食；腫瘤侵犯腸道、排便相關神經等；高鈣血癥、低鉀血癥；排便習慣，公共場所的尷尬；,病因-藥物性因素,藥物阿片類藥物（90%服用阿片類藥物的患者需要使用導瀉藥）利尿劑抗毒蕈堿藥物三環類抗抑郁藥/東莨菪堿衍生物5-羥色胺受體抑制劑恩丹西酮/格拉司瓊/托烷司瓊生長抑素類似物奧曲肽/蘭瑞肽,便秘原因阿片類藥物,腸蠕動減慢增加水和電解質的吸收所有阿片類藥物都有便秘不良反應嗎啡芬太尼,癌癥患者便秘的預防,適量飲水多攝入纖維飲食適量增加活動量養成良好的排便習慣少用引起便秘的藥物使用阿片類藥物的患者，應同時預防性地給予通便藥物治療,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,便秘治療的藥物,滲透性瀉藥聚乙二醇乳果糖,刺激性瀉劑番瀉葉石蠟油、蓖麻油其他甘油直腸栓劑中藥：50余種麻仁、大黃、蘆薈,大便軟化劑多庫酯鈉,研發新阿片類藥物,便 秘,羥考酮 ：納絡酮 （Targin） 5：1,注意事項,了解腸道是否通暢；預防為主，積極治療；了解治療便秘藥物的作用和副作用；頑固性便秘：重新評估，排除腸梗阻，灌腸，考慮用胃腸動力藥（如胃復安，10-15mg，每天4次），還可以考慮使用甲基納曲酮0.15mg/kg 皮下，每天一次；,惡心、嘔吐,臨床表現:,次數嘔吐物嘔吐量顏色噴射性？,惡心、嘔吐-原因,部分或者完全性腸梗阻前庭功能障礙腦轉移電解質紊亂：高鈣血癥，高血糖，低鈉血癥尿毒癥藥物因素:如阿片類藥物胃癱:腫瘤，化療，其他因素(如：糖尿病)精神因素：焦慮、抑郁等,惡心、嘔吐-機制,延髓嘔吐中樞,中樞,外周,惡心、嘔吐-治療原則,預防為主 早期治療 規律用藥,惡心、嘔吐-治療,對因治療 保護胃黏膜 加強胃蠕動 降低顱內壓 解除腸道梗阻止吐治療 中樞性止吐 激素,胃復安 氟哌啶醇 格拉司瓊 地塞米松,排尿困難,由癌癥引起前列腺癌膀胱頸浸潤骶骨上神經叢病脊索壓迫,由治療引起嗎啡脊髓鎮痛椎管內神經阻滯抗毒堿類藥物,治療原則,排除前列腺增生、鎮靜藥應用非藥物處理：流水誘導膀胱訓練膀胱區施壓會陰部熱敷針灸,過度鎮靜,表現： 瞌睡，嗜睡評估過度鎮靜的其他原因 中樞神經系統病變，其他可導致鎮靜的藥物，高鈣血癥，脫水，敗血癥，缺氧預防： 低劑量起始，規范地進行劑量調整治療： 減少阿片類藥用藥劑量給予興奮劑： 咖啡因、哌甲酯,皮膚瘙癢,好發各年齡，男性較多處置排除其他因素引起的瘙癢止癢霜苯海拉明，異丙嗪阿片類藥物劑量調整阿片類藥物轉換阿片類藥物拮抗劑 小劑量納洛酮 0.25m/kg/h,呼吸抑制,臨床表現呼吸頻率（8次/分）嗜睡瞳孔縮小原因阿片類藥物使用欠規范，超量，合用鎮靜藥腎功能不全處置停用阿片類藥物0.4mg/1ml納洛酮+9ml生理鹽水，每30-60秒給藥1-2ml，直至癥狀緩解。10分鐘內無效且納洛酮總劑量達到1mg，考慮其他導致神志改變的因素。,呼吸抑制（發生于早期過量使用阿片類藥物）：如首選使用芬太尼貼劑或其他藥物劑量過大NCCN阿片類藥物耐受的定義：FDA將每日至少接受60mg嗎啡，每日至少口服30mg羥考酮，或者每日至少口服8mg氫嗎啡酮或者其他等量阿片類藥物達到一周或更長時間視為耐受；使用注意事項：1、不能首選使用芬太尼貼劑，阿片類藥物耐受的患者才能使用，避免初始劑量過大。2、首選口服給藥，經過劑量滴定與調整，逐漸增加劑量。,呼吸抑制風險需特別關注癌痛治療二線藥物-芬太尼貼劑,芬太尼貼劑不適合滴定，僅被推薦用于阿片類耐受患者且不能口服給藥的患者,癌痛治療一線藥物-羥考酮緩釋片不良反應的特點,*1823例患者應用羥考酮緩釋片治療中至重度癌痛不良反應小，且隨時間減少(除便秘外)；無呼吸抑制及“成癮”的發生,Meta分析顯示：羥考酮的安全性優于其它阿片類藥物,Wang et al. Efficacy and tolerability of oxycodone in moderate-severe cancer-related pain: A meta-analysis of randomized controlled trials ExpTherMed. 2012; 4: 249-254,使用羥考酮治療與癌癥相關的疼痛，惡心和便秘 發生率較少,需更關注非阿片類藥物（如含對乙酰氨基酚類藥物）器官損傷不良反應,阿片類藥物不良反應大多是一過性的，無器官損傷，如果正確滴定用藥劑量，防治藥物的不良反應，長期使用阿片類藥物對肝臟及腎臟等重要器官無毒性作用相比之下， NSAIDs 類藥物長期應用可引起胃腸道和腎臟毒性，并且會明顯抑制血小板功能。大劑量對乙酰氨基酚可引起肝臟毒性。因此，如果能正確使用，阿片類比 NSAIDs 更安全化療期間使用NSAIDs風險高， 而阿片類藥物相對更安全；使用NSAID時須定期監測肝功能， 轉氨酶高于正常值上限1.5倍時應停藥,阿片類藥物不良反應,成癮性是醫生處方阿片最主要的顧慮,對259名中國醫師進行的問卷調查顯示，75%的醫師擔心阿片會成癮，而國外ECOG和MD Anderson的兩項研究中，擔心成癮的醫師比例僅為2%和12%,75%,Zhongli Liao, et al. Journal of Palliative Medicine. 2013; 16(6): 692-695.,耐藥性,軀體依賴,心理依賴,反復用藥，藥效下降，作用時間縮短，需增加劑量，屬于正常藥理學現象，不影響藥物的繼續使用,生理狀態，突然停用后出現戒斷癥狀，逐漸減量來避免，不妨礙有效地使用強阿片類藥物,持續地、不擇手段地渴求 “欣快感”，對成癮擔心，導致未合理使用阿片藥物,規范化治療,規范化鎮痛，“成癮”萬分之一,消除顧慮，合理使用阿片類藥物,臨床軍醫雜志. 2006;34(5):635-637.,中藥止痛及減輕阿片類藥物的不良反應，中西醫結合治療更全面的改善疼痛，提高患者生存期及QOL,無 痛 休 息,無 痛 睡 眠,無 痛 活 動,Thank you!,
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