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1、結核性胸膜炎研究進展,臨床薈萃 2016年10月5日 第31卷 第10期,目錄,1.流行病學2.發病機制3.臨床表現4.診斷4.1 痰液檢查4.2 結核菌素試驗4.3 影像,6 治療6.1 抗結核藥物6.2 胸腔穿刺、置管及注藥6.3 糖皮質激素6.4 手術6.5 未解決的問題及討論,5 胸腔穿刺5.1 胸水檢查5.2 涂片及培養5.3 ADA5.4 -干擾素和-干擾素釋放試驗5.5 聚合酶鏈反應(PCR)5.6 胸膜活檢5.7 胸腔鏡5.8 其他診斷方法5.8.1 細胞因子5.8.2 代謝組學分析5.8.3 積分模型5.9 診斷流程5.10 診斷方法,前言,結核性胸膜炎是結核桿菌及其自溶產物
2、、代謝產物進入超敏機體的胸膜腔而引起的胸膜炎癥。 這是最常見的胸膜疾病,在各種胸膜炎中占首位,與淋巴結核并列為最常見的兩種肺外結核。,將近期結核菌素純蛋白衍化物(PPD)試驗陽性,近1年內X 線檢查無肺門淋巴結腫大及肺實質病變者稱為原發性胸膜炎; 胸膜炎發生前1年、PPD 已陽性,曾有肺結核的診治病史者稱為繼發性胸膜炎。,一般認為結核性胸膜炎更好發于免疫力活躍的青少年、兒童,近年報道指出,患者年齡有向后推遲的趨勢,一般年齡可達5060歲,常并發于繼發性肺結核。,1 流行病學（1）,結核病在世界的每個地方都會發生。結核性胸膜炎發病率與當地結核病疫情密切相關。 2010年我國第五次結核病疫情登記,
3、15歲以上人群活動性結核的患病率為459/10萬1。結核分枝桿菌感染患者中大約5%發生結核性胸膜炎2。 2014年,有960萬人罹患結核病,150萬人死于該疾病。95%以上的結核病死亡發生在低收入和中等收入國家。,20002014年間,通過結核病的診斷和治療,估計已挽救4300萬人的生命。到2015年遏制并扭轉結核病流行的千年發展目標已經在全球得以實現。 從2016年開始,目標是要通過實施終結結核病策略來終結全球的結核病疫情,以便到2030年使結核病死亡人數減少90%(與2015年的水平相比),使新病例數減少80%并確保所有家庭都不會承受結核病造成的災難性經濟負擔3。,流行病學（2）,2 發病
4、機制,正常情況下,臟層和壁層胸膜表面上有一層很薄的液體,起潤滑作用,胸液的循環是從壁層和臟層的體循環血管由于壓力梯度通過有滲漏性的胸膜進入胸膜腔,然后通過壁層胸膜的淋巴管微孔經淋巴管回吸收。 胸膜腔的形狀和壓力隨呼吸運動變化,胸腔內液體的產生和吸收處于動態平衡。結核分枝桿菌通過直接蔓延、血行播散、淋巴道播散3種途徑侵犯胸膜。 刁小莉等4報道的66例胸膜活檢診斷的結核性胸膜炎病例中有50例查見抗酸桿菌,陽性率75.8%,說明結核性胸膜炎的本質是細菌性胸膜炎。,胸膜在遭受結核菌感染后會產生針對其抗原成分產生遲發性變態反應,免疫調節細胞(CD4+ T 淋巴細胞)在胸膜腔內募集,并分泌各類細胞因子5白
5、細胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-18、-干擾素、血管內皮生長因子(VEGF)、CD-26等),使效應細胞(巨噬細胞)活化,通過吞噬與殺菌作用將病原菌局限、消滅,同時胸膜毛細血管充血、滲出、炎癥細胞浸潤。20%50%可進展為胸膜纖維化6。 結核菌對胸膜的直接侵襲,菌體抗原進入胸腔激發機體通過復雜的細胞因子網絡產生免疫反應是結核性胸膜炎發生的主要機制。,3 臨床表現,結核性胸膜炎多發生于感染結核桿菌后37個月,也有延至感染后2年,甚至發生在感染后任何時期。當發現單側胸腔積液時,無論是青少年還是老年均需考慮是否為結核性胸膜炎。通常表現為急性過程,1/3患者發病1周內會有臨床癥狀,2/
6、3患者1月內癥狀明顯7。原發性胸膜炎起病較急,癥狀體征持續期較短,一般4.417.5天,而繼發性則為10.162天。,結核性胸膜炎常表現為單側、小到中等量積液,一半小于單側胸腔的2/3。慢性化膿性結核性胸膜炎是胸膜慢性持續的感染,主要發生于以下情況:原發性結核性胸膜炎持續進展,且胸腔積液較多;胸腔淋巴結或膈肌下胸膜結節播散;血行播散;肺切除術后8。,結核性胸膜炎的主要癥狀及體征為:,結核中毒癥狀:不同程度的發熱、盜汗、疲乏等,發熱最常見。,胸痛、刺激性干咳。 胸痛多呈銳性刺痛,常是促使患者就診的重要線索。膈胸膜炎常有肩痛、下胸部及季肋區疼痛,縱隔胸膜可有胸骨后痛。與呼吸有關,深吸氣或咳嗽時加重
7、,患側臥位時減輕,此時胸膜表現為充血,少量纖維素滲出,稱為干性胸膜炎,隨病情進展,胸腔出現積液,稱滲出性胸膜炎。 隨胸腔積液增多,胸痛主見緩解,但感胸悶,積液量大時可出現氣急,嚴重時不能平臥,呈端坐呼吸。當胸腔積液基本吸收后又會出現胸痛。,呼吸困難: 中等或大量積液,或胸腔積液增長迅速時明顯,并發壓縮性肺不張,此時為解剖分流(真性分流)增加,血氣氧分壓降低。如氣管向健側移位可加重呼吸困難。,并發肺實質病變時,可有咳嗽、咳痰、咯血等癥狀,并發支氣管胸膜瘺時,可咳出大量膿“痰”(即膿性胸腔積液),有時呈血性。,體征: 胸腔積液體征包括患側胸廓飽滿,呼吸運動減弱,觸覺語顫消失,局部叩診呈濁音乃至實音
8、,聽診呼吸音減弱或消失,早期胸膜炎或吸收好轉期可聞及胸膜摩擦音。 如積液較少,或為葉間積液時,上述體征可不明顯。慢性結核性膿胸多伴患側胸廓塌陷、肋間隙變窄,可有杵狀指。胸膜肥厚時語音傳導增強。,4 診斷,結核性胸膜炎的診斷確切依據是胸液、胸膜經鏡檢、培養或病理證實有結核菌存在。結核性胸膜炎單純經無創的檢查是非常難確診的。目前臨床診斷大部分依靠胸液細胞分類淋巴細胞升高為主及生化中腺苷脫氨酶(ADA)水平升高。,4.1 痰液檢查4.2 結核菌素試驗4.3 影像,5 胸腔穿刺,5.1 胸水檢查5.2 涂片及培養5.3 ADA5.4 -干擾素和-干擾素釋放試驗5.5 聚合酶鏈反應(PCR)5.6 胸膜
9、活檢5.7 胸腔鏡5.8 其他診斷方法5.8.1 細胞因子5.8.2 代謝組學分析5.8.3 積分模型5.9 診斷流程5.10 診斷方法,5.9 診斷流程,結核性胸膜炎診斷第1步包括胸水生化、微生物學及痰抗酸染色。 如果胸液為滲出液,細胞分類以淋巴細胞為主,且未發現瘤細胞,ADA 可作為初篩檢查。如果ADA 超過70U/L,可以考慮為結核性胸膜炎,并進行抗結核治療。如果ADA在4070U/L之間,結核性胸膜炎可作為可能診斷,如患者臨床癥狀不典型,需行細針胸膜盲檢或胸腔鏡。如果ADA 小于40U/L,不考慮結核性胸膜炎,沒有必要再進行其他有關結核性胸膜炎的操作。如果患者有典型的結核性胸膜炎的臨床
10、表現,需胸膜活檢或胸腔鏡進一步明確診斷32 。見圖1,圖1 結核性胸膜炎診斷流程,5.10 診斷方法,起病較急,常有發熱、胸痛、干咳、呼吸困難等癥狀,既往有結核病史或結核病接觸史,發病前或發病時有關節痛、皰疹性結膜角膜炎、結節性紅斑等結核超敏癥狀和體征。PPD強陽性也有重要參考意義,但陽性率為60%70%。 胸片顯示肋胸膜腔或包裹性胸腔積液、葉間積液或肺底積液各相應表現。,超聲有液性暗區及胸膜增厚表現。胸腔穿刺可抽出以淋巴細胞占優勢的草黃色液,偶為血性滲液。 胸液抗酸染色(+)或培養(+)或PCR (+)而腫瘤細胞(-)及各項腫瘤標志物(-)。胸膜活檢結核菌培養(+)或組織病理有干酪壞死性肉芽
11、腫改變。胸液中ADA4557U/ml或胸液ADA/血ADA 比值1.01.5、胸液中干擾素、TNF-增高等。,抗結核治療,體溫迅速下降,胸液吸收乃至消失。凡具第14項合并第56項中任何一項者可確診第78項具有重要臨床參考意義33。 盡管結核性胸膜炎的診斷技術及方法的研究有了較大的推進,但仍有約20%結核性胸膜炎經多方面檢查不能明確病因。 結核性胸膜炎的診斷對臨床來說仍是一大挑戰,在所有檢查中,ADA 和IFN-敏感度及特異度最高,但它們僅僅是炎癥反應過程中的生物標志物,并不能證實就是存在結核菌。PCR技術和血清學檢查不斷進展,但仍需提高其敏感度。 孔忠順等34認為仍需通過新的技術和手段尋找新的
12、結核性胸膜炎診斷技術及方法,并采用大數據研究的手段,建立可自我完善更新的動態結核性胸膜炎綜合診斷策略。,6 治療,6.1 抗結核藥物 結核性胸膜炎的化療原則與活動性結核相同,堅持早期、聯合、規律、全程及足量的五大原則。其中早期治療較肺結核更為重要。我國針對結核性胸膜炎的化學治療方案推薦為35:2HRZE/10HRE;強化期:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇每日1次;繼續期:異煙肼、利福平、乙胺丁醇,每日1 次,共10 個月;,2H3R3Z3E3/10H3R3E3;強化期:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,隔日1次;繼續期:異煙肼、利福平、乙胺丁醇,隔日1次,共10個月。不少學者認為,結核性
13、胸膜炎是少菌的,可采用6個月方案。 馬玙教授認為結核性胸膜炎的發生與傳播途徑不同,不能一概而論。如在高耐藥地區宜采用HRZE 方案,免疫功能低下患者療程宜12個月或以上,同時并發活動性肺結核或肺外結核、胸膜炎來源于胸椎結核、肺門縱隔淋巴結核、或并發于全身播散性結核病時療程也宜長至12個月或以上。,結核性胸膜炎與其他類型結核病一樣,在強化期治療中可出現暫時惡化現象與治療效果相反的矛盾反應,也稱為類赫氏反應。當出現以下情況時,應首先考慮類赫氏反應36,并繼續維持原方案:新增肺內結節影在治療24個月出現,病灶在外周胸膜下或葉間裂旁,胸液基本吸收;無明顯發熱中毒癥狀和白細胞異常等明顯肺部感染的依據;癌
14、胚抗原(CEA)正常,以及和腫瘤惡化的倍增時間不相符;無耐藥結核病的細菌學依據。,6.2 胸腔穿刺、置管及注藥,胸液中纖維蛋白不斷沉積、細胞碎片阻塞和組織炎癥對淋巴管的壓迫易導致胸膜肥厚、粘連,常規胸腔穿刺不能1次將積液全部抽取,反復多次胸穿也不能解決已形成的纖維分隔,胸腔置管在治療結核性胸膜炎取得較好效果,有研究認為應用彈性導絲分割加中心靜脈導管內置術37,纏繞胸水中的纖維漂浮物減少分隔形成,并可把胸腔內已形成的粘連帶絞開,破壞包裹形成的小房,有利于胸液完全抽出,減少并發癥。,當胸液吸收緩慢、逐漸局限化,或有形成膿胸趨向者,可考慮注入異煙肼及(或)鏈霉素(阿米卡星)及(或)利福霉素等以提高局
15、部藥物濃度,還可并用地塞米松,以防止形成分房性積液及胸膜肥厚33。,6.3 糖皮質激素,早期使用激素可以迅速的緩解中毒癥狀,減少和防止胸膜增厚粘連,但是不良反應的發生率將增高38。 目前將結核性胸膜炎視為并用糖皮質激素的相對適應證,如并發心包炎、腦膜炎或大量胸液、積液增長迅速、高熱不退則在有效抗結核治療的基礎上并用,患者如果出現了胸膜增厚情況或者屬于慢性結核性胸膜炎癥狀,不適合激素。,6.4 手術,結核性膿胸、膿氣胸并胸膜支氣管瘺多數患者最終需外科手術治療,術前可在全身治療的同時行閉式引流,逐漸縮小其范圍,為胸膜剝脫、肺胸膜切除創造條件33。,6.5 未解決的問題及討論,結核性胸膜炎的診斷目前
16、仍是一大挑戰,越來越多的患者接受CT、支氣管鏡、胸腔鏡等檢查來判斷是否為潛伏性結核; ADA及INF-作為診斷結核性胸膜炎的指標被大多數人接受,然而其敏感度、特異度及質控使其應用受到限制;,積分模型的提出可以更好的區分結核性胸膜炎及惡性胸液,但仍需大樣本多中心研究。如果沒有有創的檢查,很難早期內做出正確診斷及排除診斷,即便確診為結核性胸膜炎(病因診斷),仍需要病理解剖診斷及病理生理診斷,需要明確傳播途徑,內鏡下病理分型,方可對結核性胸膜炎預后及療程作出大致判斷。在治療過程中的并發癥及類赫氏反應需及時鑒別。另外,結核性胸膜炎什么情況下需要外介入科治療,目前仍沒有明確的界定。,健康是人類執著追求的生命狀態,然而,每個人一生中總是伴隨疾病的困擾,人類生命蘊含了大量奧秘,其中有關健康是永恒的探索課題。 在精準醫學模式及醫患共同決策模式下,要求醫學工作者在工作中有更加嚴謹的態度,以坦然、理性、達觀的心態去面對各種挑戰。,Thank you！,
結核性胸膜炎的研究進展
