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1、早期、評估、規范、滴定 -阿片類藥物及芬太尼透皮貼劑的臨床使用時機,方勇 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院,嗎啡類物質應用簡史,阿片罌粟提取物，公元前4000年即被人們所認識 16世紀用于痢疾的治療 直至18世紀，阿片的用途主要用于享受 ，部分用于醫療 1803年從阿片中分離出嗎啡 至今，受國際公約管制的麻醉類藥物已達100多種 既是良藥，也可成為毒品,WHO家庭醫師會議倡導做 “五星級醫生”,做有效的治療者,做有效的溝通者,做有效的理財人,做有效的身心與社會的協調人,做有效的健康管理者,提倡“照顧醫學”,腫瘤治療呼喚人文關懷,姑息治療的內容,“我是痛死的！” -這是一個癌癥患者的臨終遺言,中國社
2、會對姑息治療的接納一直很緩慢,目 錄,阿片藥物的臨床使用路徑 阿片類藥物的產品機制和特點 權威指南對于芬太尼透皮貼劑的用藥推薦 芬太尼透皮貼劑的臨床使用時機 總結,the “Father of modern medicine“,He who knows pain, knows medicine. - William Osler,Prof. Norelle Lickiss Australia,面對病人的疼痛，我們應該做什么？,治其痛,必先,知其痛,APPROACHING PAIN RELIEF OVERALL APPROACH,一階梯藥物,癌痛藥物治療,強阿片類藥物,伴隨藥物（三環類抗抑郁藥物，
3、抗驚厥類藥物，解痙藥物等）,緩瀉劑,止吐藥物,癌痛規范化治療團隊努力,寧養院,家庭,社會,姑息鎮痛治療的 早期干預,阻斷惡性循環,改善患者 生活質量 延長生存期,?,緩控釋制劑與常規制劑的體內行為,控釋制劑 CR,治療窗,臨床醫生開具麻醉處方醫囑,打印藥品發放條形碼,護士掃描藥物條形碼,護士掃描條形碼，執行醫囑,打印麻醉處方,藥師審核麻醉處方醫囑,阿片類藥物發放流程,針 劑,口 服,艾隆 智能存取系統,包藥機,靜脈藥物配置中心,保險柜,無痛,疼痛影響睡眠,無法入睡,劇痛,中度,數字分級法（NRS）,早期姑息治療，顯著延長患者生存期,早期姑息(疼痛)治療聯合標準抗腫瘤治療，患者晚期肺癌中位生存期
4、長達11.6個月,Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.,未使用過阿片藥物患者癌痛治療措施,阿片耐受：FDA的定義標準,患者已服用以下阿片藥物或等效阿片藥物 1周： 口服嗎啡 60mg/d 芬太尼透皮貼劑 25mcg/h 口服羥考酮 30mg/d 口服氫嗎啡酮 8mg/d 口服羥嗎啡酮 25mg/d,FDA： EXTENDED-RELEASE (ER) AND LONG-ACTING (LA) OPIOID ANALGESICS RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY (REMS) R
5、eference ID: 3784602,阿片藥物耐受患者的癌痛治療措施,自2015版開始，疼痛治療的療效評估由疼痛評分的變化調整為疼痛癥狀的改善情況,目 錄,阿片藥物的臨床使用路徑 阿片類藥物的產品機制和特點 權威指南對于芬太尼透皮貼劑的用藥推薦 芬太尼透皮貼劑的臨床使用時機 總結,阿片受體的分型與作用,阿片受體主要有3種亞型：、阿片受體1 所有這3類受體均對胃腸道動力及分泌產生抑制作用，受體是鎮痛及引發胃腸道功能障礙的主要調節點2,1.沈慶./ 阿片受體相互調節作用及藥物發現與設計策略.中國藥理學通報. 2010 Jan;26(1)：4-8 2.Neurogastroenterol Mot
6、il (2004) 16, 383394,常用的阿片類藥物比較,1.Ricardo Vallejo .Pharmacology of Opioids in the Treatment of Chronic Pain Syndromes. Pain Physician 2011; 14:E343-E360 2.Asbjrn M. Drewes.Differences between opioids:pharmacological,experimental, clinical and economical perspectives 3.楊寶峰.藥理學第8版. 2013年03月.ISBN：97871
7、17169752 :36 4.徐建國.徐建國鹽酸羥考酮的藥理學和臨床應用.臨床麻醉學雜志2014年5月第30卷第5期：511-513,科室團隊創建及示范病房癌痛規范化治療 大劑量嗎啡治療與多學科治療,超大劑量嗎啡（600mg/日）治療的患者； 大劑量嗎啡（ 300mg/日）治療的患者,NSAIDs/ APAP輔助性藥物 意施?。ㄟ胚崦佬辆忈屍?、消炎痛,弱阿片類藥物非阿片類鎮痛藥輔助藥物 奇曼丁（鹽酸曲馬多緩釋片） 奧施康定（鹽酸羥考酮控釋片）,強阿片類藥物非阿片類鎮痛藥 輔助藥物 美施康定（硫酸嗎啡緩釋片） 奧施康定（鹽酸羥考酮控釋片） 芬太尼及貼片,疼痛,輕度,中度,重度,疼痛消失,這是指
8、止痛藥物的選擇應根據疼痛程度由弱到強按順序提高。,此外，對有特殊適應 癥的患者如特殊性神 經或精神癥狀患者， 均應加用輔助藥物。,三階梯止痛治療原則-按階梯給藥,癌痛治療指南,口服片劑,液劑,舌下含片直腸栓劑透皮貼劑,皮下注射 脊神經麻醉止痛,給藥途徑,合并神經病理性癌痛治療指南,糖皮質激素,Step 1,三環類抗抑郁劑或抗癲癇藥,Step 2,Step 3,Step 4,Step 5,三環類抗抑郁劑和抗癲癇藥,NMDA受體通道阻滯劑,脊神經麻醉,神經性疼痛輔助用藥,29,鎮痛治療和疼痛程度相關,重度疼痛（VAS：7-10分）：經阿片藥滴定，在24小時內止痛。 中度疼痛（VAS：4- 7分）：
9、經阿片藥滴定，在48小時內止痛。 輕度疼痛（VAS：1- 3分）：酌情用阿片藥或其他藥物止痛。 已使用過阿片藥物的患者，滴定前換算成 嗎啡或用于滴定的工具藥。 Opioid Tolerance and Naive,劑量滴定需熟練掌握的數據（一）,劑量滴定需熟練掌握的數據（二）,口服：非口服方式給藥=3:1 美施康定：奧施康定=1.52:1,不同強阿片類藥物劑量轉換,奧施康定與芬太尼貼劑之間的劑量轉換,1.2008 NCCN 成人癌痛臨床實踐指南,羥考酮是嗎啡鎮痛強度的1.5-2倍,劑量滴定需熟練掌握的數據（四）,輕度疼痛（VSA 13）阿片藥物加量025% 中度疼痛（VSA 46）阿片藥物加量
10、2550% 重度疼痛（VSA 710）阿片藥物加量50100%,1.Sunshine A,et al. J Clin Pharmacol 1996;36:595-603 2.Curtis GB, et al. Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,奧施康定1小時內起效 快速鎮痛,常見阿片類藥物起效時間比較,1、Megens AAHP, et al. Comparison of the analgesic and intestinal effects of fentanyl and morphine in rats. J Pain Symptom Manag
11、e 1998;15:253258. 2. 于翠萍.如何防治阿片類藥物引起的便秘. 中國處方藥. 2008,(8): 74-76.,不良反應,芬太尼 透皮貼劑,口服阿片類藥物,受體 （中樞）,鎮痛,受體 （消化道）,胃排空延遲,抑制小腸推進功能,抑制大腸推進功能,惡心/嘔吐,藥物吸收延遲,便秘/腹脹,療效,1,3.4,1,1.1,芬太尼透皮貼劑發揮鎮痛作用的同時 較少影響胃腸道受體,研究表明1,2，在治療劑量下，不同阿片藥物與中樞/胃腸道阿片受體的結合比值差異導致了止痛效應/胃腸道不良反應的差異。 芬太尼中樞與胃腸道分布比例較高（1 : 1.1），在同等結合中樞受體發揮鎮痛作用的同時較少影響胃腸
12、道受體，減少了消化道不良反應的可能性。,Cochrane薈萃分析： 芬太尼透皮貼劑的便秘發生率低于口服緩釋嗎啡,Hadley G, et al. Transdermal fentanyl for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 5;10:CD010270.,這是一項2013發表的，由Cochrane開展的薈萃分析。 納入9項隨機對照試驗，比較芬太尼透皮貼劑與安慰劑或其他鎮痛藥物用于成人和兒童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮貼劑。,芬太尼代謝產物無活性，長期用藥無蓄積,Coffman BL, et a
13、l. The glucuronidation of opioids, other xenobiotics, and androgens by human UGT2B7Y(268) and UGT2B7H(268). Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77. Gertrud A, et al. Relationships among morphine metabolism, pain and side effects during long-term treatment: an update J Pain Symptom Manage2003; 25(1): 74
14、-91 OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007. Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert. Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2008. Flockhart DA. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009. Muijse
15、rs RB, Wagstaff AJ. Transdermal fentanyl: an updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs.2001;61(51):2289-2307. Inturrisi CE. Clinical pharmacology of opioids for pain. Clin J Pain. 2002;18(4 Suppl):S3-13.,1.硫酸嗎啡緩釋片說明書. 2.鹽酸羥考酮控釋片說明
16、書. 3.芬太尼透皮貼劑說明書.,：表示說明書無禁忌 *芬太尼透皮貼劑說明書（2016版）指出： 避免用于重度肝/腎損害；輕中度肝/腎損害患者應避免以過高劑量開始治療,常見阿片類藥物說明書禁忌癥比較,芬太尼透皮貼劑成本效果優于緩釋嗎啡,K. Lehmann.Costs of opioid therapy for chronic nonmalignant pain in Germany: an economic model comparing transdermal fentanyl (Durogesic)with controlled-release morphine. Eur J Healt
17、h Econom 2002 3:111119,德國一項為期一年的研究搭建了決策分析模型，比較芬太尼透皮貼劑和緩釋嗎啡治療門診中重度非惡性疼痛的治療成本效果。 結果顯示，使用芬太尼透皮貼劑預計比緩釋嗎啡成本更高（DM 6950 vs.DM 6186），但使用芬太尼透皮貼劑與更多的質量調整生命天有關（234 vs.216）。 結論：芬太尼透皮貼劑是治療門診中重度非惡性疼痛的有利成本效果選擇。,芬太尼透皮貼劑的成本效果優于氨酚羥考酮,* 治療組：氨酚羥考酮 對照組：芬太尼透皮貼劑,李士平.芬太尼貼劑和氨酚氫考酮在癌痛治療中的藥物經濟學分析.藥物經濟學.2013年3月第3卷第6期,芬太尼透皮貼劑和氨酚
18、氫考酮在癌痛治療中都有明顯的鎮痛效果，芬太尼透皮貼劑的成本效果更好。 治療組有效率為93.3%，對照組（芬太尼透皮貼劑）有效率為91.7%，兩組對比差異無統計學意義（x2=0.685， P0.05），見表 1。 經過成本效果對比（C/E），治療組的C/E值為5.21，對照組（芬太尼透皮貼劑）為2.82，對比差異有統計學意義（P0.05），見表2。,目 錄,阿片藥物的臨床使用路徑 阿片類藥物的產品機制和特點 權威指南對于芬太尼透皮貼劑的用藥推薦 芬太尼透皮貼劑的臨床使用時機 總結,芬太尼透皮貼劑： 優選非口服阿片藥物治療疼痛的患者,除口服途徑給藥外，其他無創性途徑給藥的應用日趨廣泛，如芬太尼透皮
19、貼劑。若患者有吞咽困難、嚴重嘔吐或胃腸梗阻，可以首選芬太尼透皮貼劑或其它直腸栓劑等。 麻醉藥品和精神藥品規范化臨床應用和管理,衛生部2007年8月頒布，為各級衛生行政部門和醫療機構組織的培訓教材 編寫：中國醫院協會藥事管理專業委員會 衛生部醫院管理研究所藥事管理研究部 主編：徐建國 于世英,芬太尼透皮貼劑用于癌痛治療,2016版NCCN成人癌痛指南指出： 一般而言，口服途徑給藥是最常見的給藥方式，為了給患者提供最大化的舒適度可以考慮其他給藥途徑如：如經皮給藥、靜脈給藥、皮下給藥、經粘膜給藥、直腸給藥等。 芬太尼透皮貼劑通常是以下癌痛患者的治療選擇： 無法吞咽 對嗎啡耐受性差 治療依從性差,歐洲
20、姑息協會（EAPC） 阿片類藥物治療癌痛,對于無法吞咽的患者，芬太尼透皮貼劑是一種有效的、無創的阿片藥物給藥方式。 腎功能不全的癌痛患者首選芬太尼，應從低劑量開始謹慎滴定。,Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC.Lancet Oncol 2012; 13: e5868,歐洲腫瘤內科學會 癌痛管理指南（ESMO）2012,芬太尼透皮貼劑最適合對阿片類藥物需求穩定的患者，通常是如下患者的治療選擇： 無法吞咽 對嗎啡耐受性差 治療依從
21、性差,Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139vii154, 2012,目 錄,阿片藥物的臨床使用路徑 阿片類藥物的產品機制和特點 權威指南對于芬太尼透皮貼劑的用藥推薦 芬太尼透皮貼劑的臨床使用時機 總結,阿片類藥物可全程應用,輕度疼痛: 如非阿片類藥物或弱阿片類藥物不能充分控制，應根據患者的個體需要，加用低劑量強阿片類藥物鎮痛； 中度疼痛: 起始即應用低劑量強阿片類藥物鎮痛治療，加用或不加用非阿片類藥物； 重度疼痛:治療需要
22、立即使用強阿片類藥物，加用或不加用非阿片類藥物；,澳大利亞25年間阿片藥物處方情況調查顯示： 芬太尼及透皮給藥的方式逐年增加,DDD/1000 pop/day：DDD-研究定義的日劑量，pop-population。,Karanges EA,et al. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul;82(1):255-67.,2016年發表在Br J Clin Pharmacol雜志，關于澳大利亞1990-2014年，25年間阿片類藥物的處方情況調查研究顯示：芬太尼及透皮給藥的方式逐年增加,在德國初用芬太尼透皮貼劑的患者中 有84.5%的患者為初次使用強阿片藥物,Garbe E
23、,et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 Feb;21(2):191-8.,研究收集了2004-2006年德國4個醫療保險機構患者的數據信息，納入了35262例初用芬太尼透皮貼劑患者的數據進行分析，旨在評估德國芬太尼透皮貼劑的具體使用情況。,我國阿片藥物使用比例有所增加但仍然不足,王薇.北京市癌痛控制20年進步與挑戰北京市多中心癌痛狀況調查(FENPAl4090)中國疼痛醫學雜志.2014;20(1):5-17,在我國，口服止痛藥物仍然是目前最普遍的止痛治療方式。使用強阿片類藥物的患者占 48.85%，這一比例在 20 年前是 36%。 對阿片類藥物成癮
24、性（精神依賴性）的過分擔心，嚴重影響了患者使用藥物的依從性，已經成為制約癌痛治療的主要障礙之一。,如果每天處理爆發痛超過4次，建議背景用藥選擇緩釋劑型的阿片類藥物,2012 ESMO指南滴定方案,Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139vii154, 2012,If more than four breakthrough doses per day are necessary, the baseline opioid trea
25、tment with a slow-release formulation has to be adapted.,NCCN成人癌痛指南（中國版）的滴定,對疼痛程度相對穩定的患者， 可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥， 在此基礎上備用短效阿片類藥物， 用于滴定劑量。,芬太尼透皮貼劑有效平穩止痛，提高生活質量,于世英,等.芬太尼透皮貼劑治療4492例癌痛的臨床療效分析. 中華腫瘤雜志. 2005;27(6):369-371. 王科等.芬太尼透皮貼劑治療537例中重度癌痛療效及安全性的臨床分析.中國腫瘤臨床. 2008,35(19): 1085-1087,1092. Ljuca D, et al
26、. Bosn J Basic Med Sci. 2010; 10(2): 158-64 Tawfik MO, et al. Use of transdermal fentanyl without prior opioid stabilization in patients with cancer pain. Curr Med Res Opin. 2004 Mar;20(3):259-67.,未用過阿片藥物患者多瑞吉的劑量確定1，2,1.癌癥三階梯鎮痛指導原則 2.NCCN成人癌痛指南（中國版）2010,次日疼痛緩解不明顯的患者，仍以即釋嗎啡常規解救，72小時后計算24小時內總阿片劑量，即得出多
27、瑞吉第二貼應用的劑量1,阿片藥物耐受患者多瑞吉的劑量確定,Adult Cancer Pain.Version 2.2016. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines),正在使用其他類阿片類藥物的患者,確定24小時內當前阿片類藥物的總量,換算出芬太尼 透皮貼劑的劑量,注意： 200mg/d嗎啡口服=100mcg/h芬太尼透皮貼劑,便 秘,惡心嘔吐,鎮 靜,尿潴留,成癮性,瘙癢,呼吸抑制,癌痛全程管理的主要環節8預防與積極處理不良反應,疼痛治療必須規范化評估,規范化評估是治療的前提,示范病房創建是優質醫療服務的內容之一,患者無痛才是我們創建無痛病房最終目標,總結,早期、評估、規范、滴定,癌痛 一個沉重的話題 讓癌癥患者無疼痛 一個急迫的目標 三階梯止痛 一個行之有效的止痛措施 阿片類控緩釋制劑 一個可靠止痛的有力武器 與口服阿片藥物相比，芬太尼透皮貼劑惡心、便秘、嗜睡等副反應發生率低 對于無法吞咽、對口服藥物耐受性差、治療依從性差的慢性中重度疼痛患者，芬太尼透皮貼劑是一線治療選擇,患者及家屬 良好的 依從性,護士 正確的指導和宣教,醫生 規范化的 疼痛治療,政府 支持 制度 保障 社會 關注,總結：攜手共創無痛世界,60,癌痛治療 規范化是前提， 個體化是關鍵， 人文化是保證。,
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