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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測
我國狂犬病疫苗的歷史和現狀分析
一、 我國狂犬病疫苗的歷史和現狀
1980年以前，我國一直生產和使用羊腦制備的經石炭酸滅活的腦組織疫苗。1965年，我國開始研制原代地鼠腎細胞培養的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁作為佐劑以增加疫苗效力，1980年獲生產許可證書，當時以Habel法測定疫苗效力，要求保護指數≥10000，需皮下注射14針；后改用NIH法測定效價，效價定為1．3IU/2ml，免疫程序也改為5針法。FangtaoLin的研究顯示，該疫苗注射后抗體水平高于羊腦疫苗，對確診為狂犬病的動物致傷的暴露者有保護作用。由于新疫苗效價仍較低且免疫失敗病例頻發，衛
2、生部決定改進疫苗生產工藝，將疫苗培養的病毒原液超濾濃縮3-5倍以提高疫苗中抗原含量，使加入氫氧化鋁佐劑后的疫苗效價能達到≥2．5IU的標準。然而，單純濃縮疫苗在提高效力的同時，由于雜質蛋白殘留物含量相應增高，不良反應發生率升高且癥狀加重，嚴重不良反應發生率達5%-10%。此后，為改進疫苗的質量特性，引入柱層析等純化技術去除雜質蛋白，疫苗仍然添加氫氧化鋁佐劑，NIH法檢測效價可達2．5IU以上，達到了WHO設定的疫苗有效標準。
使用WHO推薦的通用的暴露前3針法和暴露后5針法，盡管添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果，但會導致機體免疫應答緩慢，產生中和抗體延遲。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫
3、苗誘導免疫的時效性非常重要。2005年，國家食品藥品監督管理局要求去除氫氧化鋁佐劑。臨床研究顯示，去佐劑疫苗的早期免疫反應明顯高于佐劑疫苗，初次免疫14天中和抗體陽轉率可達100%，且不良反應發生率低。1990年以來，我國研制或引進Vero細胞為基質的純化狂犬病疫苗大量上市，2014年，國產人二倍體細胞疫苗也批準上市，疫苗種類不斷增多。分析
二、 狂犬疫苗行業前景展望
由于人二倍體疫苗產量低、大體積生物反應器培養人二倍體細胞難度較大等因素，二代狂犬疫苗仍為國內使用的主流狂犬疫苗。不過，康華生物正在進行產能擴建，隨著三代狂犬疫苗獲批企業數量的增加以及產能的不斷釋放，三代疫苗將逐步替代二代疫苗
4、。
中國疾病預防控制中心報告顯示，我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區。人群分布上呈三多特征：農村地區病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發病較多。中國的犬數超過1億只，其中大部分在農村散養。消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發達國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。
狂犬疫苗是我國主要出口的疫苗之一，預計到2023年，中國狂犬病疫苗主要出口國泰國、埃及、孟加拉國和印度的市場將達6．8億美元，年均復合增長率為22．2%。僅遼寧成大一家，2019年狂犬疫苗的出口銷售額就達到2538．7萬美元，出口份額占比超過30%。
5、
業內人士分析，由于公眾對狂犬病疫苗的接種意識仍然相對淡薄，一些國家和地區正在不斷推進狂犬病疫苗接種，受政策利好影響，未來市場的接種率有可能提高，這也將為中國疫苗企業拓展海外市場提供機會。此外，由于狂犬病高發市場嚴重缺乏人用狂犬病疫苗生產商，中國狂犬病疫苗生產商有機會抓住該等市場內當地供應商未獲滿足的日益增長的需求，從而帶動出口市場的增長。
一旦出現臨床癥狀，病死率幾乎為100%！中國每年都有數百人因狂犬病而死亡，消除狂犬病仍存在一定的現實問題，包含傳染源數量多、分布廣、動物免疫率低等。農村地區尤其是貧困地區狂犬病流行造成的影響更為嚴重，面臨群眾文明養犬意識淡薄，動物狂犬病監測能力不足等困
6、難與挑戰。
日前，在2021年中國小動物醫學大會暨第一屆貓病大會的康華動保狂犬病論壇上，來自全國各地的小動物醫學領域專家、學者相聚一堂，共同探討未來行業發展。與此同時，啟動中國寵物狂犬病免疫現狀調研項目，旨在了解狂犬病疫苗現狀及發展空間、關注寵主使用疫苗的喜好度、洞察未來市場發展趨勢。
狂犬病是一種嚴重危害公共健康的人畜共患傳染病，也是世界上病死率最高的動物傳染病。WHO數據顯示，狂犬病在全球150多個國家和地區流行。據估計，每年狂犬病會導致全球約5．9萬人死亡，相當于每10分鐘世界上就有1人死于狂犬病。
2015年，世界衛生組織（WHO）與聯合國糧食及農業組織（FAO）、世界動物衛生組
7、織（OIE）和全球狂犬病控制聯盟（GARC）一起，在瑞士日內瓦召開的全球狂犬病會議上，提出2030年前在全球消除犬引起的人類狂犬病死亡（簡稱Zeroby30）戰略目標，此計劃以國家為中心，建立聯合抗擊狂犬病合作平臺。
三、 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）批簽發量較多
按照培養基質分品種進行統計，目前Vero細胞狂犬病疫苗是主流產品。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）的批簽發量為6201．29萬支，市占率為75．27%;人用狂犬病疫苗（Vero細胞）的批簽發量為1103．18萬支，市占率為13．39%;地鼠腎細胞狂犬病疫苗的批簽發量為534．57萬支，市占率為6．49%;最后是人二倍體細
8、胞狂犬病疫苗的批簽發量為399．31萬支，市占率為4．85%。
由此來看，二代狂犬病疫苗（Vero細胞基質）仍然占據主導地位，三代狂犬病疫苗（人二倍體細胞基質）正在逐步崛起。
四、 當前狂犬疫苗發展面臨的問題與困境
疫苗的質量直接關系到國家公共衛生健康與安全，下一代人類疫苗通常是為了減少不良事件或提高現有疫苗的功效而開發的。目前上市的幾款狂犬疫苗在預防狂犬病方面已經取得了巨大的成功，但仍然存在一定的局限性，因此仍然需要利用現代生物技術進一步改進完善。
疫苗本身開發模式具有特殊性：研發即生產。車間產能的持續迭代背后存在大量時間成本、審批成本，產量決定了臨床規模及商業化規模。
血清問題：
9、無血清培養是狂犬疫苗研制中世界性的技術難題，疫苗生產均使用動物來源的牛血清和豬胰酶，產品存在外源病毒因子污染風險，給后續產品生產帶來挑戰。降血清至無血清是國內疫苗生產企業共同的研究趨勢。
二倍體狂犬疫苗安全性強，為狂犬疫苗未來主要發展趨勢之一。但存在成本高、制備困難、產量低、大規模培養難度較大等技術問題。
免疫程序的選擇：世衛組織已經批準了不同的方案，例如兩點皮內注射（0，3和7天）；單點肌肉注射（0，3，7天和第14-28天之間）和3周肌肉注射（0天x2，7天x1和21天x1）疫苗接種。目前國內狂犬病疫苗接種程序所采用的是肌內接種，即五針法（0，3，7，14，28天）和2-1-1法（0天
10、x2，7天x1和21天x1）。選擇最佳的免疫接種程序可有效降低成本和劑量。
中國的犬數超過1億只，其中大部分在農村散養。消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發達國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國內民眾將愈發重視對疾病的預防和管理。隨著中國人均可支配收入快速增長，人們付費接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會提高狂犬病疫苗接種率，這將促進人用狂犬病疫苗的銷量增長。
未來隨著國內企業在疫苗領域研發投入的加大，優質的技術+充足的產能，將助力患者的可及性持續提升，推動狂犬疫苗長期可持續發展。
狂犬病是
11、由狂犬病毒引起的人獸共患傳染病。幾乎所有溫血動物都對狂犬病毒易感，其中犬類是主要宿主。狂犬病主要通過動物咬傷后，唾液中的狂犬病毒經破損皮膚侵入體內傳播?？袢∈瞧駷橹谷祟惒∷缆首罡叩募毙詡魅静?，一旦發病死亡率接近100%，即使治愈也會留下嚴重后遺癥。目前對狂犬病缺乏有效的治療手段，因此使用狂犬疫苗預防是關鍵。
隨著我國狂犬病預防的加強，發病人數及病死人數逐年下降。從發病病例來看，自2007年起，我國狂犬病發病病例逐步下降，目前，據國家衛健委數據，2021年我國狂犬病發病病例降至157例。
五、 狂犬疫苗市場現狀及前景分析
2022年1-6月獸用狂犬病疫苗簽發批次均較2021年同期增長了
12、約46．2%，截止2021年底總批簽發數量為4536次，2015-2021年禽流感疫苗批簽發次數年均批簽發超過4000次。
近年來，我國狂犬病防控成效顯著，狂犬病發病人數逐年下降，從2007年高峰時的3300例下降到2020年的202例，降幅高達94%。但由于狂犬病的高病死率，而且現在社會上飼養寵物貓狗的人越來越多，狂犬病防控仍然任重道遠。
目前，我國大部分地區的狂犬病已呈低水平散發，部分地區已達區域性消除狀態。但與此同時，也面臨困難和挑戰：我國傳染源（犬只）數量龐大，約0．8-1．3億只，分布廣，而犬的免疫率不高;部分群眾文明養犬意識淡薄，不登記、不免疫、隨意遺棄犬只;狂犬病流行在農村地
13、區，尤其是貧困地區更為嚴重。
中國每年賣出的人用狂犬疫苗數量都在1000-1500萬份，也就是5000-7500萬只疫苗。全球范圍內，中國的狂犬疫苗產量和銷量世界第一，但這并不是一個值得驕傲的成績。其背后對應的是，在中國，每年最少有1000萬人被狗咬傷，80%的狂犬疫苗都注射到了中國人體內，而在美國，人用狂犬疫苗一年的銷量僅有5萬份，不足在中國銷量的1%。
數據顯示，2020年中國狂犬疫苗批簽發量7855．29萬劑，同比33．5%，其中人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞）、狂犬疫苗（Vero細胞）、狂犬疫苗（Vero細胞）凍干、凍干狂犬疫苗（人二倍體細胞）批簽發量分別為492．46萬（支/瓶/袋）
14、、735．05萬（支/瓶/袋）、6271．6萬（支/瓶/袋）、356．19萬（支/瓶/袋）。
中國疾病預防控制中心報告顯示，我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區。人群分布上呈三多特征：農村地區病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發病較多。中國的犬數超過1億只，其中大部分在農村散養。消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發達國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國內民眾將愈發重視對疾病的預防和管理。隨著中國人均可支配收入快速增長，人們付費接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會提高
15、狂犬病疫苗接種率，這將促進人用狂犬病疫苗的銷量增長。
預計未來隨著國內企業在寵物疫苗領域的研發投入加大，有望對進口產品實現替代。有行業分析報告指出，中國是全球最大的人用狂犬病疫苗市場，近年來人用狂犬病疫苗批簽發量均保持在5000萬劑以上。該市場預計到2030年，將增至145億元。
狂犬病是由狂犬病毒引起的一種急性傳染病。臨床上對于狂犬病尚無有效的治療辦法。在暴露后接種狂犬疫苗可刺激機體產生抗狂犬病病毒免疫力，預防狂犬病。近年來，通過各種防疫措施，我國狂犬病發病人數不斷下降。
六、 狂犬疫苗研發動態：企業積極研發狂犬病疫苗，遼寧成大兩開花
凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）和凍干人用狂犬
16、病疫苗（人二倍體細胞）是企業目前主要的研發方向。
凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）方面，廣州瑞貝斯和亞泰生物進入I期臨床試驗，智飛生物的子公司安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司、遼寧成大、卓誼生物和大連雅立峰進入Ⅲ期臨床試驗。
凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）方面，目前來看，人二倍體細胞狂苗的發展潛力較大，符合消費升級趨勢，而國內僅有成都康華一家生產。正在研發的企業中，僅有遼寧成大一家，并且已經進入Ⅲ期臨床試驗。
七、 中國狂犬病發病數量、死亡數量及發病率與死亡率
得益于狂犬疫苗的推廣，我國狂犬病發病人數和死亡人數持續下降，發病人數從2010年2048人下降至2020年的202人，截至
17、2021年1-5月我國狂犬病發病人數為70人；死亡人數從2010年2014人下降至2020年188人，截至2021年1-5月我國狂犬病死亡人數為66人。
2020年中國狂犬病發病率為0．0144/10萬，死亡率為0．0134/10萬；2019年中國狂犬病發病率為0．0208/10萬，死亡率為0．0198/10萬。
八、 狂犬疫苗市場梳理
狂犬病是一種疫苗可預防的病毒性疾病。全球150多個國家和地區存在此疾病。犬類是人類狂犬病死亡的主要原因，導致高達99%的人類狂犬病傳播。在全球范圍，狂犬病每年導致的費用估計達86億美元。世衛組織牽頭發起了聯合抗擊狂犬病行動，推動實現到2030年犬類傳播狂
18、犬病零人類死亡。
目前針對狂犬病尚無有效治療手段，仍以預防為主。接種疫苗和使用抗狂犬病血清是主要的預防手段。其中，狂犬病疫苗是唯一用來控制和預防狂犬病的主動免疫制劑，在我國屬于非免疫規劃疫苗，除了為已接觸狂犬病毒的人接種該疫苗，該疫苗亦可以作為暴露后預防措施進行接種。
九、 中國RABV的動物系統發育與進化分析
科研人員從177個陽性腦組織樣本中總共擴增到了108個完整的N基因。在這些樣本中，科研人員分析并選擇了代表不同年份，動物種類，疫情程度和地點的78種，連同來自中國以及鄰國和其他國家的222種參考序列進行系統發育特征分析。結果發現，中國動物RABV分布在4個主要的進化枝中：亞洲（A
19、sian），世界性（Cosmospolitan），北極相關（Arctic-related）和印度次大陸（IndianSubcontinent），以及這些進化分枝中不同的子分枝。其中，亞洲進化枝是最普遍的進化枝，廣泛分布于中國和東南亞國家，具有豐富的遺傳多樣性，主要通過狗傳播。通過查閱文獻研究人員發現，雪貂獾（ferrtebadger）RABV具有豐富的遺傳多樣性，但這僅在中國有報道。印度次大陸的進化枝在中國還沒有被發現，直到2017年在靠近尼泊爾的西藏邊境地區發現了由一只當地流浪狗咬傷的人類病例，仍然是迄今為止在中國確認的唯一的印度次大陸分支RABV。
緊接著，研究人員利用對于不同亞類的時間
20、排序，重新定位了1969-2018年期間分離的具有代表性的1，118個中國毒株。其中55個中國RABV序列在1969年（最早提交）至2003年分離。自2004年開始進行官方狂犬病監測后，提交給GenBank的基因序列表明，大多數狂犬病爆發是由亞洲毒株（93．3%）引起的，其他3種毒株的參與有限。在亞洲類群中，SEA1亞類群在中國狂犬病毒株中占主導地位（70．1%），其次是SEA2（16．7%）。
此外，緬甸、泰國、老撾和越南的許多SEA3毒株在遺傳上接近中國云南和廣西流通的一些毒株，這表明SEA3毒株可能由中國傳播至接壤的國家和地區。在中國與哈薩克斯坦、俄羅斯、蒙古和韓國之間的邊境地區也發現
21、了同樣的傳播跡象。這種相似性令人擔憂，因為中國周圍有14個毗鄰的國家，所有這些國家都有狂犬病流行，在這些國家中，人們尚未對狂犬病的遺傳多樣性和系統發育特征進行充分研究。
在中國，狂犬病是一個重大的公共衛生問題，2015－2018年更是導致每年幾百人死亡。超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。相比之下，中國報告的動物狂犬病病例數卻遠低于人類狂犬病病例數；僅有幾個省、自治區或直轄市的動物狂犬病病例報告給國家獸醫當局，且報告中國動物傳染病月度信息的唯一官方雜志是《獸醫通報（VeterinaryBulletin）》。即便如此，這類零星的研究仍表明野生動物狂犬病在赤狐（VulpesVulpes），貉（Nyctereutesprocyonoides）和鼬獾中都有增加。
我國狂犬病疫苗的歷史和現狀分析-重慶狂犬抗體檢測分析
