甲狀腺激素的合成【拓展用】（內容詳細）

甲狀腺激素的合成、分泌及其調節過程如何?1醫學精制甲狀腺是人體內最大的內分泌腺，分左右兩葉分左右兩葉，中間以峽部相連。成人甲狀腺的平均重量為20-40g。甲狀腺表面有結締甲狀腺表面有結締組織被膜組織被膜。表面結締組織深入到腺實質，將實質分為許多不明顯的小葉，小葉內有很多甲狀腺濾泡和濾泡旁細胞小葉內有很多甲狀腺濾泡和濾泡旁細胞。2醫學精制follicle filled with colloid(充滿膠質的濾充滿膠質的濾泡泡)interfollicular or parafollicular cells甲狀甲狀旁腺細胞旁腺細胞(calcitonin降鈣素降鈣素)3醫學精制INTRODUCTION TO Thyroid Gland甲狀腺4醫學精制甲狀腺切片甲狀腺激素的生理功能：甲狀腺激素的生理功能：（1）促進新陳代高謝，使絕大多數組織耗氧量加）促進新陳代高謝，使絕大多數組織耗氧量加大，并增加產熱。大，并增加產熱。（2）促進生長發育，對長骨、腦和生殖器官的發）促進生長發育，對長骨、腦和生殖器官的發育生長至關重要，尤其是嬰兒期。此時缺乏甲狀腺育生長至關重要，尤其是嬰兒期。此時缺乏甲狀腺激素則會患呆小癥。激素則會患呆小癥。（3）提高中樞神經系統的興奮性。此外，還有加）提高中樞神經系統的興奮性。此外，還有加強和調控其它激素的作用及加快心率、加強心縮力強和調控其它激素的作用及加快心率、加強心縮力和加大心輸出量等作用。和加大心輸出量等作用。甲狀腺是人體最大的內分泌器官，它的外型為甲狀腺是人體最大的內分泌器官，它的外型為H型，分左右兩個側頁，每頁型，分左右兩個側頁，每頁形狀像形狀像1個尖端向上的錐體，甲狀腺每頁長約為個尖端向上的錐體，甲狀腺每頁長約為2.5-4.0CM，寬為，寬為1.5-2.0CM，厚為，厚為1-1.5CM，中間連接部分為峽部，重約，中間連接部分為峽部，重約20克克.甲狀腺在頸部位甲狀腺在頸部位置，是位于頸下部的一個蝴蝶狀的腺體，包括兩葉分別位于氣管兩側置，是位于頸下部的一個蝴蝶狀的腺體，包括兩葉分別位于氣管兩側.中間中間有甲狀腺組織連接有甲狀腺組織連接.。5醫學精制甲狀腺激素的合成和分泌主要受垂體促甲狀腺激素（TSH）的控制，而垂體促甲狀腺素的合成和分泌又受到下丘腦促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的控制，同時又受血液中甲狀腺激素（T4，T3）反饋抑制。垂體促甲狀腺素和T4，T3之間保持著一個很精細的負反饋機制，使體內的T4、T3維持在一個非常穩定的水平。當我們攝入的碘不足時，身體內的甲狀腺激素產生、儲存或釋放障礙，血液中的甲狀腺激素降低，對垂體TSH負反饋抑制減弱，垂體分泌促甲狀腺激素增多，升高的垂體促甲狀腺抑制減弱，垂體分泌促甲狀腺激素增多，升高的垂體促甲狀腺素促使甲狀腺肥大、增生，促使甲狀腺激攝碘率增加，甲狀腺激素合成、儲存和分泌增多，維持甲狀腺激素水平在正常范圍。反之當我們攝入碘過多時，甲狀腺激素釋放過多，血中甲狀腺激素水平過高，則會抑制垂體促甲狀腺素釋放，使甲狀腺攝碘率減低，甲狀腺合成、儲存和分泌甲狀腺激素減少，仍然維持甲關腺激素和促甲狀腺激素（TSH）之間的反饋調節，保持體內甲狀腺激素維持在十分穩定的范圍內。6醫學精制雌激素、抗甲狀腺藥物、茶堿和去甲腎上腺素有加強垂體促甲狀去甲腎上腺素有加強垂體促甲狀腺素對垂體促甲狀腺素釋放激素的反應腺素對垂體促甲狀腺素釋放激素的反應，而糖皮質激素、生長激素、甲狀腺激素、生長抑素和左旋多巴則減弱此反應。甲狀腺內碘的含量也會影響甲狀腺對垂體促甲狀腺激素的反應，甲狀腺內甲狀腺內碘缺乏時，甲狀腺對促甲關腺激素的反應增強，反之則減弱碘缺乏時，甲狀腺對促甲關腺激素的反應增強，反之則減弱。雖然實驗證明交感神經可以刺激甲狀腺功能；迷走神經可以抑制甲交感神經可以刺激甲狀腺功能；迷走神經可以抑制甲狀腺功能狀腺功能，但在臨床上的意義未能得到證明。7醫學精制甲狀腺內的碘不但參與甲狀腺激素的合成和釋放，還可以調節甲狀腺激素的合成和釋放。當甲狀腺內碘濃度達到較當甲狀腺內碘濃度達到較高水平時，甲狀腺內大量的碘和過氧化物酶競爭，并抑制高水平時，甲狀腺內大量的碘和過氧化物酶競爭，并抑制過氧化物酶的活性，減少了酪氨酸的有機化，抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，減少了酪氨酸的有機化，抑制甲狀腺內激素的合成內激素的合成；甲狀腺內超生理劑量的碘能抑制甲狀腺濾泡內溶酶體的釋放，抑制了甲狀腺從甲狀腺球蛋白上的水解，抑制了濾泡中甲狀腺激素的釋放，從而迅速減低血循環中甲狀腺激素的水平。我們稱其為Wolff-Chaikoff效應效應。這對治療甲亢危象是十分有益的。若甲狀腺內高碘負荷繼若甲狀腺內高碘負荷繼續維持續維持1014天以上，這種天以上，這種Wolff-Chaikoff效應會發生逸效應會發生逸脫。這種高碘抑制甲狀腺激素合成和釋放的作用不再發生。脫。這種高碘抑制甲狀腺激素合成和釋放的作用不再發生。這在臨床上用磺治療甲亢時尤應注意。8醫學精制用于粘液性水腫用于粘液性水腫：開始時口服日不超過：開始時口服日不超過 1 5 1 53 0 3 0，以后逐漸增加至以后逐漸增加至1 1日日 90 90180 180。病情穩定后，改用維持。病情穩定后，改用維持量，每日量，每日 60 60 120 120，選用一個適合于長期應用的劑量。，選用一個適合于長期應用的劑量。對呆小病對呆小?。簞┝侩S年齡而異，歲以內日：劑量隨年齡而異，歲以內日 8 8 15 15，歲為歲為 20 2045 45，歲以上為，歲以上為 30 30 120 120，均分，均分次服用。次服用。單純性甲狀腺腫單純性甲狀腺腫：開始日，逐漸增至日：開始日，逐漸增至日 120 120160 160，療程一般為個月。：具有促進一般組織代，療程一般為個月。：具有促進一般組織代謝，提高神經興奮性和身體發育作用。用以治療甲狀腺機謝，提高神經興奮性和身體發育作用。用以治療甲狀腺機能減退，粘液性水腫和克汀病等。能減退，粘液性水腫和克汀病等。9醫學精制食鹽加碘食鹽加碘10醫學精制11醫學精制注意事項注意事項1.長期過量可引起甲狀腺功能亢進的臨床表現，如心悸、手震顫、多汗、體重減輕、神經興奮性升高和失眠。在老年人和心臟病者可發生心絞痛和心肌梗塞。可用受體阻斷藥對抗，并立即停用本品。2.可與苯妥英鈉、乙酰水楊酸，雙香豆素類及口服降血糖藥與血漿蛋白產生競爭性結合，增加這些藥物在血漿中的游離量，從而增強其作用，加重不良反應，甚至發生意外，需特別注意。3.糠尿病、冠心病等病人忌用。12醫學精制當人遭遇危險而情緒緊張時首先會刺激下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素，血液中這一激素濃度的增高會作用于腺垂體促進其釋放促甲狀腺激素，即提高血液中促甲狀腺激素的含量，促甲狀腺激素進一步作用于甲狀腺，使其腺細胞分泌量增加，即分泌大量的甲狀腺激素。（一般不直接作用使血糖升高。生長方面與生長激素起協（一般不直接作用使血糖升高。生長方面與生長激素起協同作用同作用;體溫調節方面與腎上腺素起協同作用。）體溫調節方面與腎上腺素起協同作用。）13醫學精制14醫學精制名詞解釋甲狀腺濾泡腔濾泡（follicle）是由單層排列單層排列的甲狀腺濾泡上皮細胞（follicular epithelial cell）構成，其內充滿膠狀液體的泡狀結構其內充滿膠狀液體的泡狀結構。濾泡直徑為0.020.9mm，呈圓形、橢圓形或不規則形。濾泡上皮細胞的形態和濾泡內臟狀液體的量與其功能狀態密切相關。一般情況下，濾泡一般情況下，濾泡上皮細胞呈立方形上皮細胞呈立方形。當甲狀腺功能旺盛時，細胞變高呈柱狀，可見細胞分裂象，濾泡內膠狀液體變少。當甲狀腺功能低下時，濾泡上皮細胞變矮呈扁平狀，而膠狀液體增加。濾泡內膠狀液體是甲狀腺濾泡內膠狀液體是甲狀腺球蛋白，呈嗜酸性均質狀著色，球蛋白，呈嗜酸性均質狀著色，PAS反應呈陽性，說明是一種糖蛋反應呈陽性，說明是一種糖蛋白，由濾泡上皮細胞分泌。白，由濾泡上皮細胞分泌。單層濾單層濾泡上皮泡上皮細胞細胞空腔（含空腔（含甲狀腺球甲狀腺球蛋白）蛋白）可進行比可進行比較觀察較觀察15醫學精制甲狀腺濾泡上皮細胞的功能是甲狀腺濾泡上皮細胞的功能是濃集體內的碘，并將體內的碘濃集體內的碘，并將體內的碘合成甲狀腺激素而發揮生理作合成甲狀腺激素而發揮生理作用。用。甲狀腺濾泡旁細胞分泌降鈣素。降鈣素主要作用于骨髓，抑制骨吸收并使成骨細胞活性增加，使骨鈣和磷向外釋放減少，使血鈣下降。甲狀腺激素缺乏或過多引起體內代謝明顯異常，所以我們稱甲狀腺的主要功能是制造甲狀腺激素。16醫學精制電鏡下，濾泡上皮細胞游離面有少量微絨毛和正在胞飲的質膜凹陷。側面側面有緊密連接等，以防止濾泡內液體漏出有緊密連接等，以防止濾泡內液體漏出?；撞坑猩倭抠|膜內褶。胞質有散在的線粒體、粗面內質網及溶酶體。近游離面的胞質內有高爾基復合體。中等電子密度的分泌顆粒和含有膠狀液體的低電子密度的膜胞吞飲泡，即膠質小泡。濾泡上皮細胞能合成和分泌甲狀腺激素濾泡上皮細胞能合成和分泌甲狀腺激素。其合成與分泌過程比較復雜。濾泡上皮細胞首先在基底面從血中攝取氨基酸，在粗面內質網合成蛋白質，在高爾基復合體內加糖形成甲狀腺球蛋白，通過分泌小泡分泌到濾泡腔貯存。與此同時，細胞基底面膜上的碘泵（ATP酶），可從血中攝取碘離子，在細胞內過氧化物酶的作用下活化，由細胞游離面進入濾泡腔，與甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基結合形成碘化的甲狀腺球蛋白，在垂體前葉分泌的促甲狀腺激素的作用下，濾泡上皮以胞飲的方式將碘化的甲狀腺球蛋白重新吸收入胞質內，吞飲小泡互相融合形成較大的吞飲泡、再與溶酶體融合，在溶酶體內蛋白水解酶作用下，甲狀腺球蛋白中碘化的酪氨酸殘基被水解，形成大量的四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine,T4），即甲狀腺素和少量的三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3），經細胞基底部釋放入毛細血管。17醫學精制甲狀腺素的形成經過合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放甲狀腺素的形成經過合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放六個過程六個過程：1.濾泡上皮細胞從血液中攝取氨基酸從血液中攝取氨基酸，在粗面內質網合成甲在粗面內質網合成甲狀腺球蛋白的前體，繼而在高爾基復合體加糖并濃縮形成分泌狀腺球蛋白的前體，繼而在高爾基復合體加糖并濃縮形成分泌顆粒，再以顆粒，再以胞吐胞吐胞吐胞吐方式排放到方式排放到濾泡腔濾泡腔內貯存。內貯存。2.濾泡上皮細胞能從血液中攝取I-，I-經過過氧化物酶過氧化物酶的作用而活化。3.活化后的I-進入濾泡腔與甲狀腺球蛋白結合，形成碘化的甲碘化的甲狀腺球蛋白狀腺球蛋白。4.濾泡上皮細胞濾泡上皮細胞在腺垂體分泌的促甲狀腺激素促甲狀腺激素的作用下，胞吞濾泡腔內的碘化甲狀腺球蛋白，成為膠質小泡。5.膠質小泡與溶酶體融合膠質小泡與溶酶體融合，碘化甲狀腺球蛋白被水解酶分解形成大量四碘甲狀腺原氨酸（T4）和少量三碘甲狀腺原氨酸（T3），即甲狀腺素。6.T3和和T4于細胞基底部釋放入血于細胞基底部釋放入血。18醫學精制甲狀腺激素合成總程序甲狀腺激素合成總程序.從食物和水中攝入碘被碘被甲狀腺主動濃集主動濃集,經過氧化酶轉變轉變成有機碘成有機碘,并和在甲狀腺濾泡細胞基層細胞表面的膠狀質中濾泡內甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結合.酪氨酸碘化是在1(單碘酪氨酸)或2(二碘酪氨酸)個位置上產生,然后偶聯形成活性激素二碘酪氨酸 二碘酪氨酸四碘酪氨酸(T4)；二碘酪氨酸 一碘酪氨酸三碘酪氨酸(T3),另一些T3 來 自甲狀腺內借I5脫碘酶T4 外環脫碘產生.甲狀腺球蛋白(含有T3 和T4 的糖蛋白)從濾泡被甲狀腺細胞吸取成膠滴小粒.19醫學精制溶酶體中的蛋白酶使球蛋白中的T3 和T4 裂解,結果游離T3(FT3)和游離T 4(FT4)釋放.碘化酪氨酸碘化酪氨酸(單碘酪氨酸和二碘酪氨酸)也從甲狀腺球蛋白中同時釋放也從甲狀腺球蛋白中同時釋放,但只小部但只小部分進入血流分進入血流.經細胞內脫碘酶脫碘經細胞內脫碘酶脫碘,這些碘被甲狀腺重新這些碘被甲狀腺重新利用利用.T 4 和和T3 經蛋白分解從甲狀腺釋放進入血流經蛋白分解從甲狀腺釋放進入血流,與甲狀腺激素結與甲狀腺激素結合蛋白結合轉運合蛋白結合轉運.主要甲狀腺激素結合蛋白是甲狀腺素結合球蛋白(TBG),其對T4 和T3 具有高親和力,但結合容量低.TBG正常約占結合激素的75%.其他甲狀腺激素結合蛋白-主要是甲甲狀腺素結合前白蛋白狀腺素結合前白蛋白,又稱又稱轉甲狀腺蛋白轉甲狀腺蛋白(transthyretin),對對T4 有高親和性有高親和性,低結合容量低結合容量,和白蛋白白蛋白對T4 和T3 有低親和性,高結合容量-占結合血清甲狀腺激素其余部分.約0.03%的總血清T4 和 0.3%的總血清T3 呈游離狀態,與結合激素動態平衡.唯有唯有FT4 和和FT3 在周圍組織起甲狀腺激素作用在周圍組織起甲狀腺激素作用.20醫學精制21醫學精制FT4又名血清游離甲狀腺素 這是診斷甲減最靈敏的一項指標，由于其含量不受甲其含量不受甲狀腺結合球蛋白的影響狀腺結合球蛋白的影響，因此在甲亢和甲減的診斷、病情嚴重程度評估、療效監測等方面有重要應用價值。FT3，又名血清游離三碘甲腺原氨酸 這是診斷甲亢最靈敏的一項指標，由于其含量不受甲狀腺結合球蛋白的影響，因此在甲亢和甲減的診斷、病情嚴重程度評估、療效監測等方面有重要應用價值。英文縮寫FT3 臨床意義同“T4”，但其含量不受甲狀腺結合球蛋白影響，可以特異性地反映甲狀腺的功能狀態特異性地反映甲狀腺的功能狀態，對判斷甲狀腺功能紊亂有較高的應用價值，尤其對甲亢，是一項靈敏且特異的指標。22醫學精制一碘酪氨酸（一碘酪氨酸（MIT）、二碘酪氨酸）、二碘酪氨酸(DIT)甲狀腺球蛋白（甲狀腺球蛋白（TGB)PLASMA血漿lumen濾泡腔23醫學精制甲狀腺激素的合成：甲狀腺激素包括甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。T3、T4 在體內的合成與貯存部分是在甲狀腺球蛋白上（在體內的合成與貯存部分是在甲狀腺球蛋白上（TG)進進行的行的，過程如下：血液循環中的碘化物被甲狀腺細胞通過碘泵主動攝??；碘化物在過氧化物酶的作用下被氧化成活性碘或氧化碘中間產物（I+）。活性碘與活性碘與TG 上的酪氨酸殘基結合，生成一碘酪氨酸（上的酪氨酸殘基結合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸）和二碘酪氨酸(DIT)；在過氧化物酶作用下，一分子MIT 和一分子DIT 藕聯生成T3，二分子DIT 藕聯成T4。合成的合成的T3、T4貯存于濾泡腔內的膠質中；貯存于濾泡腔內的膠質中；在蛋白水解酶作用下，TG 分解并釋出T3、T4進人血液。T3 與胞質結合蛋白（CBP）結合，主要與甲狀腺素結合球蛋白（TBG),并與游離的T3 形成平衡狀態。TBG 對T4 和T3 具有高親和力，但結合容量低。約約0.032 的總血清的總血清T4 和和0.3 的總血清的總血清T3 呈游離狀態，即游離呈游離狀態，即游離T3(FT3）和游離）和游離T4(FT4)，與結合激素動態平衡。唯有游離的，與結合激素動態平衡。唯有游離的T4和和T3 在周圍組織起甲狀腺激素作用。在周圍組織起甲狀腺激素作用。T4的血清濃度比T3 高50 一80 倍。而游離T3的活性比T4大3 一5 倍。循環循環循環循環中中中中T3 T3 僅有僅有僅有僅有20 20 由甲狀腺產生，其余由甲狀腺產生，其余由甲狀腺產生，其余由甲狀腺產生，其余80 80 主要來自肝臟，由主要來自肝臟，由主要來自肝臟，由主要來自肝臟，由T4 T4 的外環脫碘的外環脫碘的外環脫碘的外環脫碘（5 D 5 D 一一一一l l）轉換產生。）轉換產生。）轉換產生。）轉換產生。24醫學精制垂體甲狀腺興奮激素垂體甲狀腺興奮激素(TSH),亦稱作促甲狀腺素亦稱作促甲狀腺素,可興奮甲狀腺內濾泡細胞,是影響和控制T3 和T4 形成的整個序列反應所必需的.TSH與濾泡外表面上甲狀腺細胞漿膜受體結合,激活腺苷酸環化酶,因此增加了腺苷3-5-環化磷酸化(cAMP)形成,核苷核苷酸介導酸介導TSH細胞內效應細胞內效應.垂體TSH分泌受循環中FT3,FT4 和垂體促甲狀腺細胞內T4 轉換至T3 的負反饋調節控制.T3 是代謝上有活性碘甲腺原氨酸.游離甲狀腺激素(T4 和T3)增加抑制垂體TSH分泌,而T 4 和T3 水平降低導致垂體TSH釋放增加.TSH分泌也受TRH影響,這是由下丘腦合成的三個氨基酸肽.TRH釋放至下丘腦和垂體之間門脈系統,與垂體前葉促甲狀腺細胞上的特異TRH受體結合,引起TSH系列釋放.雖然甲狀腺激素對TRH合成和釋放起作用,但精確的機制仍不清.25醫學精制【思考題】【思考題】試述甲狀腺激素的合成與分泌過程。試述甲狀腺激素的合成與分泌過程。26醫學精制T3 and T4 production and action The system of the thyroid hormones T3 and T4.23Thyroxine(T4)is synthesised by the follicular cells from free tyrosine and on the tyrosine residues of the protein called thyroglobulin(Tg).Iodine is captured with the iodine trap by the hydrogen peroxide generated by the enzyme thyroid peroxidase(TPO)24 and linked to the 3 and 5 sites of the benzene ring of the tyrosine residues on Tg,and on free tyrosine.Upon stimulation by the thyroid-stimulating hormone(TSH),the follicular cells reabsorb Tg and cleave the iodinated tyrosines from Tg in lysosomes,forming T4 and T3(in T3,one iodine atom is absent compared to T4),and releasing them into the blood.Deiodinase enzymes convert T4 to T3.25 Thyroid hormone secreted from the gland is about 80-90%T4 and about 10-20%T3.2122Cells of the developing brain are a major target for the thyroid hormones T3 and T4.Thyroid hormones play a particularly crucial role in brain maturation during fetal development.26 A transport protein that seems to be important for T4 transport across the blood-brain barrier(OATP1C1)has been identified.27 A second transport protein(MCT8)is important for T3 transport across brain cell membranes.2727醫學精制Cells of the developing brain are a major target for the thyroid hormones T3 and T4.Thyroid hormones play a particularly crucial role in brain maturation during fetal development.26 A transport protein that seems to be important for T4 transport across the blood-brain barrier(OATP1C1)has been identified.27 A second transport protein(MCT8)is important for T3 transport across brain cell membranes.27Non-genomic actions of T4 are those that are not initiated by liganding of the hormone to intranuclear thyroid receptor.These may begin at the plasma membrane or within cytoplasm.Plasma membrane-initiated actions begin at a receptor on the integrin alphaV beta3 that activates ERK1/2.This binding culminates in local membrane actions on ion transport systems such as the Na(+)/H(+)exchanger or complex cellular events including cell proliferation.These integrins are concentrated on cells of the vasculature and on some types of tumor cells,which in part explains the proangiogenic effects of iodothyronines and proliferative actions of 28醫學精制thyroid hormone on some cancers including gliomas.T4 also acts on the mitochondrial genome via imported isoforms of nuclear thyroid receptors to affect several mitochondrial transcription factors.Regulation of actin polymerization by T4 is critical to cell migration in neurons and glial cells and is important to brain development.T3 can activate phosphatidylinositol 3-kinase by a mechanism that may be cytoplasmic in origin or may begin at integrin alpha V beta3.In the blood,T4 and T3 are partially bound to thyroxine-binding globulin(TBG),transthyretin,and albumin.Only a very small fraction of the circulating hormone is free(unbound)-T4 0.03%and T3 0.3%.Only the free fraction has hormonal activity.As with the steroid hormones and retinoic acid,thyroid hormones cross the cell membrane and bind to intracellular receptors(1,2,1 and 2),which act alone,in pairs or together with the retinoid X-receptor as transcription factors to modulate DNA transcription1.29醫學精制30醫學精制31醫學精制