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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,濕熱滅菌工藝的驗證標準與方法,第一頁，共三十九頁。,GMP,的新增內容,63,條：任何滅菌工藝在投入使用前，都必
2、須通過物理檢測手段驗證其對產品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產品和物品的所有部位都達到了設定的滅菌要求，必要時還應進行生物指示劑試驗，作為滅菌監控的補充手段。,64,條：應對滅菌工藝的有效性定期進行再驗證（每年至少一次）。設備有重大變更后，應進行再驗證。應保存再驗證的結果和記錄。,65,條：所有的待滅菌物品均須按規定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應確保滅菌完全。,第二頁，共三十九頁。,GMP,的新增內容,66,條：應通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。,67,條：應按供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照來確認其質量。使用生物指示劑時，應采取嚴格
3、措施，防止由其所致的微生物污染。,68,條：應有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區分。,69,條：每一個滅菌批次都應有滅菌記錄。應把滅菌記錄作為該批產品放行的依據。,第三頁，共三十九頁。,新版GMP（歐盟GMP）：,第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括非經腸道制劑、無菌的軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、乳劑及滴眼劑等。,第二章 原則,第四條 無菌藥品的生產必須滿足其質量和預定用途的要求，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接
4、受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。,第五條 無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。,第四頁，共三十九頁。,新版GMP（歐盟GMP）：,第十二章 最終滅菌,熱力滅菌,熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌。,第七十三條 在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應分別設置，設置的位置應通過驗證確定，每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間/溫度曲線。,如采用自控和監測系統，該系
5、統應經過驗證，以確保符合關鍵工藝的要求。該系統應能記錄系統本身以及工藝運行過程中出現的故障，操作人員應監控這類故障的發生。應定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照,第五頁，共三十九頁。,新版GMP（歐盟GMP）：,第七十四條 可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝，但他們不得替代物理測試。,第七十五條 滅菌時間應從能保證所有被滅菌品都達到設定的滅菌溫度后才開始計算。每種裝載方式所需升溫時間均須測定并記錄。,第七十六條 應有措施防止滅菌冷卻過程中已滅菌物品遭受污染，任何與產品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應經過滅菌或除菌處理，除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品。,第六頁，
6、共三十九頁。,新版GMP（歐盟GMP）：,濕熱滅菌,第七十七條 濕熱滅菌工藝監控的參數應包括滅菌溫度、時間和壓力。,對腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，可能需要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應經常對腔室作檢漏測試。,第七十八條 被滅菌物品如不密封容器中的產品，則應用合適的材料將其適當包扎，所用材料及包扎方式應有利于空氣排放，蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。,第七頁，共三十九頁。,GMP,的新增內容,濕熱滅菌,參數應包括滅菌時間、溫度或壓力,應經常對腔室作檢漏測試,被滅菌物品應用合適的材料適當包扎
7、,直接接觸產品的包裝容器、灌裝設備、膠塞及可能與產品接觸的工器具等的濕熱滅菌應采用純蒸汽,第八頁，共三十九頁。,國際法規和標準,ISO 11135,ISO 17665,PDA No.1,技術文件,Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design,Development Qualification and Ongoing Control Technical Report No.1(2007 Revision),British Standard,BS EN 285:2008,Sterilization-Steam steri
8、lizers-Large sterilizers,EN 554,FDA CGMP,（,2004,）,EU CGMP,（,2008,）,滅菌技術和驗證指南日本,其它,第九頁，共三十九頁。,目的,獲得有效合理的滅菌參數,證明濕熱滅菌設備對被滅菌品的適用性,不同滅菌程序的可靠性和重現性,第十頁，共三十九頁。,濕熱滅菌法特點,蒸汽熱穿透性強,滅菌效率高,溫度相對較低,滅菌時間相對短,滅菌過程不產生任何化學物理污染,滅菌設備控制參數少，運行穩定，方便管理藥物制劑生產過程中最常用的方法,第十一頁，共三十九頁。,術語,濕熱滅菌介質：,飽和蒸汽:是指飽和狀態下的蒸汽，是由氣體分子之間的熱運動現象造成的,過熱水
9、:指水達沸點（100）卻沒有沸騰的水,如果加入其他物質會突然暴沸,D值(Decimal reduction time)：就是在一定的處理環境中和在一定的熱力致死溫度條件下某細菌數群中每殺死90%原有殘存活菌數時所需要的時間。,Z值是指滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。,F,值（,F,0,值）在一定溫度下殺滅一定濃度微生物所需加熱的時間（min）。通常指在120加熱致死狀態。是加熱殺菌的致死值，可用來衡量殺菌強度。,第十二頁，共三十九頁。,術語,蒸汽的質量,干燥值（,Dryness value,）,不冷凝氣體（,Noncondesab
10、le Gases,）,飽和蒸汽,（,Saturated Steam,）,過度殺滅程序,（,Overkill Approach,）,預真空程序,（,Prevacuum Process,）,蒸汽空氣混合氣體,（,Steam-Air Mixture,）滅菌,過熱水程序,（,Superheated Water Process,）,無菌保證水平,（,Sterility Assurance Level,SAL,）,第十三頁，共三十九頁。,滅菌法選擇的基本原則,第十四頁，共三十九頁。,滅菌法選擇的基本原則,過度殺滅法。,假設：,N,0,106,D,121,1,分鐘,Z,10,將數據代入公式，得,L=1,，再
11、按計算，達到微生物殘存概率為一百萬分之一所需的物理及生物殺滅力如下：,物理殺滅力,F,PHY,為,12,分鐘，,生物殺滅力,F,BIO,D,121,（,LogN,0,Log,NF,）,12,分鐘,第十五頁，共三十九頁。,滅菌法選擇的基本原則,殘存概率法,假設產品的生物負荷測試中：,N,0,10,2,D,121,1,分鐘,Z,10,經滅菌后，微生物殘存概率,N,F,小于,10,-6,利用上面的數值，可以計算出微生物殘存概率小于,10,-6,所需的,F,PHY,和,F,BIO,如下：,F,0,F,PHY,F,BIO,D,121,（,LogN,0,Log NF,）,8,分鐘,第十六頁，共三十九頁。,
12、滅菌法選擇的基本原則,裝載類型的界定,考慮到裝載的特性及特定裝載的方式。例如，多孔,/,固體物品通常包括但不局限于以下物品：,過濾器（薄膜式過濾器、筒式過濾器、預過濾器等）,膠塞和其它聚合物密封件,管道和軟管,工作服、口罩,清潔用具,設備更換部件，如藥液灌裝,液體裝載通常包括但不局限于以下物品：,已灌裝入最終容器（如小瓶、軟包裝、玻瓶或安瓿）的產品（溶液、混懸劑或乳劑）,已檢驗或加工后剩下的可能含有致病菌的廢液。,第十七頁，共三十九頁。,微生物的種類和數量:微生物的種類、發育階段、微生物的數量等。,蒸汽性質：蒸汽有飽和蒸汽、濕飽和蒸汽和過熱蒸汽。熱壓滅菌應采用飽和蒸汽。,藥品性質和滅菌時間:一
13、般而言，滅菌溫度愈高，時間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。因此，在設計滅菌溫度和時間時必須考慮藥品的穩定性。,其他：介質PH等,影響濕熱滅菌的因素,第十八頁，共三十九頁。,濕熱滅菌工藝之一,美國FDA規定的殘存概率法,滅菌過程8 F012分鐘,適用于熱穩定性不很好的產品,通過控制工藝過程的微生物污染和滅菌工藝參數使產品無菌,無菌保證值不小于6,第十九頁，共三十九頁。,濕熱滅菌工藝之二,過度殺滅法,F,0,不低于12,熱穩定性好的產品,以徹底殺滅任何污染的微生物為實現無菌的手段,無菌保證值不小于6,第二十頁，共三十九頁。,其它濕熱滅菌工藝,F,0,值低于8的滅菌工藝,熱穩定性很差的產品,以無菌生產
14、工藝為基礎，滅菌是提高無菌保證水平的輔助手段,不計算F,0,值，污染概率不大于0.1%,除血液制品外，發達國家這類大容量注射劑幾乎沒有,小容量注射劑也少見,第二十一頁，共三十九頁。,幾種常用的濕熱滅菌法,液體注射劑產品的滅菌,空氣蒸汽混合物（,SAM,）,過熱水噴淋法,重力置換法（不推薦）,第二十二頁，共三十九頁。,下排式蒸汽滅菌柜,（重力置換法）,下排式蒸汽滅菌柜,工作原理圖,1,、蒸汽進入,2,、高溫度蒸汽比重小，在上部,3,、,蒸汽不斷進入,4,、,冷凝水及低溫度空氣在底部被擠走,Gravity Displacement Autoclave,在相同的溫度和壓力，空氣是事實上比蒸汽密度的平
15、均值的1.5倍。,第二十三頁，共三十九頁。,過熱水噴淋滅菌柜,-,外形,熱交換器由不銹鋼制造、衛生級、雙功能（加熱及冷卻），有效，安全。湍流、速度、液體循環交換（蒸汽和冷卻水）自動實現熱交換器內部的清潔。,控,制,柜,衛生離心泵：保持水的高速循環，這對實現溫度的均一性至關重要。,CA,除菌,過濾器,第二十四頁，共三十九頁。,過熱水噴淋,/,溫度,-,壓力曲線,Temperature/Pressure Chart,溫度/壓力表,Hot Water Shower Process,熱水淋浴的過程,Temperature(C),Pressure(bar),Time(min),0,20,40,60,12
16、0,80,100,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,140,120,100,80,60,40,20,0,排氣,Fo,第二十五頁，共三十九頁。,熱水噴霧消毒器,本圖為旋轉式噴淋滅菌柜,水噴淋,-,高效熱交換，程序短,可用于乳劑、氨基酸等,配外部雙管板熱交換器,過程：進,PW,蒸汽加熱循環水,在過壓保護條件下,水噴淋產品,達到滅菌溫度,-,保溫,冷卻,平衡壓力,-,出料,轉速：,1-5,轉,/,分,產品溫差可控,0.5,被滅菌品,純化水,門,密,封,條,噴淋管,固定架,傳動,裝置,用脂肪乳劑等轉籠熱水噴霧消毒器,第二十六頁，共三十九頁。,過熱水旋轉噴淋滅菌程序,Initialization,程 序 開 始,Filling PW,進,PW,到,設定液位,Heating,逐步加熱,加壓縮空氣,Sterilizing,滅菌,壓縮空氣,Draining,排放氣,/,水,Safety exhaust check,0.1 bar,安全壓力檢查,Safety cooling,Check -0.07MPa,進蒸汽：運行,3,次,121,保溫至,設定的時間,排氣,抽真空干燥,約,15,分鐘,至設定
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