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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,美國,FDA,審計檢查培訓,2010,年,2,月,24,日,US Generic Case Study,2005.5.2 US FDA Started Inspection,2005.5.16 CEO Fast Growth,vs,Quality,2005.5.18Stock drop USD26.49 to USD6.26,2005.5.19 Product
2、Recall,2005.5.23 Stop Operation/Distribution,CEO resigns,COO stepped in,2005.6.30Layoff,No date for resuming Ops,2005.7.1 FDA completed Inspection,2005.7.6 FDA issued 483,2005.7.7Acting CEO resigns,2005.7.8 CSO replied to FDA,2005.7.18File Chapter 11,，,Propose a plan,2005.7.22NASDAQ excluded the com
3、pany,2005.8.15 FDA refused reform plan,2005.8.16Company was for sale,stock 0.31 USD,美國仿制藥案列,1,2005.5.2 US FDA,第一天開始檢查,2005.5.16,發現問題，,CEO,說發展大快造成質量問題,2005.5.18,股票從,USD 26.49,掉至,USD 6.26,2005.5.19,招回部分產品，并停發所有產品,CEO,辭職，,COO,成為,CEO,2005.5.23,停止生產，招回所有產品，撤回,7ANDA,2005.6.30,繼續裁員,不保證何時恢復生產,2005.7.1,FDA,結
4、束檢查,2005.7.6,FDA,公布,483,報告,2005.7.7,二個月的,CEO,辭職,2005.7.8,首席科學家回復,FDA,，強調自愿停產,2005.7.18,申請破產,2005.7.22,NASDAQ,不在用其計算指數，公司提出整改,2005.8.15 FDA,拒絕了整改計劃，公司宣布出售,2005.8.16,股票掉至,0.31 USD,US FDA,發現的問題,質量控制部門沒有為分析人員提供,足夠,的培訓,對,OOS,產品沒有,經常,重新取樣，進樣，數據處理,沒有,適當,記錄，調查，解釋為何要重新,SAMPLE,實驗室記錄和結果，樣品進樣，數據,無核實審閱,QA,、,QC,職
5、責，程序無,適當,記錄，沒遵守。,實驗室的記錄本的分發及控制沒被遵守，,找不到,在原始電子數據中發現,OOS,的結果被,做假,了。,案例,2,（,2007,）,沒有經過工藝驗證的一個,6,步化學反應的,3,次,API,批記錄,每一個反應，沒有中控質量,（,In Process Control),數據,每一步反應結束后，沒有質量分析數據,生產,SOP,指令簡單，承認第二人無法按指令重復生產,三批第四步反應的得率都被改動,50,（一次有更改記錄）,三批第五步反應的起始原料都被改動,50,這三批是在多功能的,API,設備中進行，但無清洗驗證,另一驗證過的工藝在更改后沒有重新驗證。,案例,3,（,20
6、07,）,SFDA,檢查零缺陷，頒發了,GMP,認證,經過多個跨國制藥公司的,cGMP,審計,驗證主計劃的審閱批準時間置后于,IQOQPQ,的執行時間,IQ,只有對設備型號，材質，尺寸的確認內容,OQ,部分確認無法進行,多功能生產設備沒有清洗驗證,純化水系統重新驗證過期,無工藝驗證，無分析方法驗證，無電腦驗證,無,API,穩定性試驗的實施，無雜質分析的實施,半年無,QA Director,總監，質量文件沒人簽字,案例,4,（,2007,）,QA,QC,管理人員的無履歷記錄,無質量手冊,重新測試的產品沒有調查報告,沒有,cGMP,內審,質量年審無簽字及完成時間,多功能生產設備沒有清洗驗證,管道標
7、識脫落,無驗證主計劃,無,CAPA,糾正預防,SOP,無系統合適性,SYSYTEM SUITABILITY SOP,案例,5,（,2007,）,無,QA,經理，由,R&D,經理兼任,無,cGMP,培訓,SOP,cGMP,質量體系,SOP,內容基于,ISO9000,沒有供應商,cGMP,外部審計及其,SOP,所有的,SOP,沒有起草人，及批準人,無實驗室人員技術培訓記錄,租用第三者廠房設備生產交叉使用，沒有清洗交接記錄,培訓記錄的時間在培訓計劃時間之前（先培訓，后計劃,?,）,無,CAPA,糾正預防措施,SOP,壓力表，溫度計，流量表無效準記錄,日本案例,6,（,2006,）,無對供應商進行,c
8、GMP,審計的,SOP,及記錄,無工藝驗證,無驗證主計劃,SOP,起草，審閱，批準均為一人,設備控制器誤報警沒有消除,控制設備及實驗室的計算機沒有驗證,無管理,MSDS(,物料安全數據資料）的,SOP,無,TSE/BSE,（動植物性原料來源）,SOP,無藥物不良反應報告處理的,（,ADVERSE EFFECT,）,SOP,美國國內,FDA,檢查,:1/2004 thru 3/2005,785 Inspections,Top 30 Observations(,1974,),Quality:937,Laboratory:371,Facilities/Equipment:347,Production
9、:210,Materials:109,Packaging/Labeling:0,2005 US FDA 483,的缺陷分布,分析方法,4%SOPs,的不足,8,水系統,4,實驗記錄,8,潔凈區,4,OOS,（不合格）,10,設備確認,4,實驗室控制,13,設備清洗,6,工藝驗證,4,生產記錄,6,其它,20,生產工藝控制,7,案例,7,（美國先靈保雅,2001,）,一（,IPC,）在工藝驗證時超標，沒有停止驗證，理由是,IPC,不是放行（,RELEASE,）數據。,當工藝驗證出問題時，又加了一個批次，但沒有按照驗證方案進行所有項目的確認。,一個藥品沒有完成,3,批的工藝驗證。后續批次產品已投放
10、市場,實際運行的工藝與所謂驗證過的工藝不是一回事,在一個藥品上發現被標簽滲透污染，但對同類型標簽產品沒有進行調查跟蹤,在一,TLC,上又發現了一個點，然后在另一批次中也發現了這一點，公司推論可能是產品的特征點。,案例,7a,（美國先靈保雅,2001,）,42,個供應商，,16,個從未去審計過，,4,個兩年內無審計,一個測試不合格（,OOS,），公司發出了一個全球更改（,CHANGE CONTROL,）通知取消此測試。事后因更改通知為依據，聲明那個,OOS,無效。,對,5,個,API,沒有雜質分析,其中一個,API,的,COA,也沒有雜質含量,9,批次中有,7,批雜質超標，但產品還是投放了市場。
11、之后公司干脆取消了雜質測試及雜質數據的收集,一個產品在,9,個月中客戶投訴,275,次，公司沒有執行,CAPA,，,公司也沒有對投述的問題進行有效的調查,分解產物的雜質，新測試方法認為此雜質在已批準的,NDA,的樣品中也有,案例,8,（美國,ANDREX 2006,）,質量控制部門缺乏足夠的權利來檢查生產記錄以防止差,錯，并對發生的差錯進行充分的調查,質量控制部門沒有有效的檢查驗證結果。在驗證出現重大,偏差的情況下，產品還是放行了,測試儀器及設備沒有達到可使用的標準,對出現,OOS,（不合格）產品，及工藝偏差，公司沒有從科,學的角度來調查根因分析來實施,CAPA,。,清洗和維護程序,SOP,對
12、方法，設備及物料的描述不夠充分,對藥物接觸過的設備，包括簡單器具的清洗劑維護,SOP,，,沒有完全的執行。,分析方法的驗證不合適,.,無法解釋偏差的調查無處理結論。,案例,9,（,美國賽諾菲,2006,）,在不同潔凈要求的區域進出，沒有按照換衣服的程序。,對所有無菌操作員工的培訓及上崗能力確認沒有完成,流感疫苗生產區的表面潔凈沒有按照其,SOP,來執行,生產流感疫苗用的不銹鋼容器換成了玻璃的，沒有對,更換做同等性的確認,對主菌種沒有足夠的備份,菌種在沒有被批準的情況下用于了生產，其產品投,放了市場,在無菌操作流感疫苗生產區的下風口的過濾器沒有進行,功能測試,案例,9a,（,美國賽諾菲,2006
13、,）,公司的物料確認得,SOP,在,2004,年生效，但迄今,50,種,物料中只有,2,種確認了,再生產關鍵控制點上，對供應商的測試結果，在純度上,強度上，和品質上沒有進行進一步確認,在反應混合物的取樣時，沒有按照一定的成序，以防止,有問題的化學物質及微生物的介入。,環境監視的增加方法沒有得到確認,年終產品質量的回顧沒有按,SOP,規定的按時完成,QA,對生產批記錄的審核沒有包括對設備消毒記錄的審核,被污染產品測試，沒有定量測試其污染程度,案例,9b,（,美國賽諾菲,2006,）,沒有按照,SOP,來及時調查投訴，,45,個中有,8,個沒有按,SOP,規定的時間來完成調查報告,一個不合格（,O
14、OS,）穩定性測試的根因已找到，但是,CAPA,的執行沒有到位,產品穩定性測試的程序的,SOP,沒有規定何時完成最終,的穩定性報告。所以導致穩定性報告完成的不及時,在年終穩定性測試時發現一些產品不合格，但是這些,產品被投放了市場。并且這些不合格產品的結果沒有,在相應的產品偏差報告中匯報,當,HEPA,失效及氣流污染時，沒有調查對當時產品的影響,案例,10,（英,國,Chiron 2006,）,對跟因分析,CAPA,結論，處理意見的調查報告沒有包括,污染了生產的,B/Jiangsu,批次,重新抽樣和測試產品的方法及計劃缺乏具有統計意義的,科學數據,潔凈區塑料廉的設計及運行不符合,cGMP,的規定
15、,空氣的測試在一些區域進行，但在更關鍵的區域而沒有,測,試,生產的指令,SOP,（,生產批記錄）并非總是涵蓋所有重要的,工藝信息,對,22,批次不良反應的報告，沒有相對應的生產質量回顧,的書面報告,483,案例,1,沒有完整的書面的質量控制部門的責任及程序，也沒有,相應的實施,在執行生產與控制當中，沒有按照書面的程序及控制來,實施并記錄,沒有持續性的，持續性的對職工進行,cGMP,培訓,對一些職工沒有按,cGMP,要求特殊的崗位,cGMP,培訓及記錄,生產工藝沒有有效的驗證及控制程序,生產批記錄及控制記錄不完整，不詳細,483,案例,2,設備的清洗及驗證方案不合適,API,生產中的殘留溶劑沒有
16、進行檢測,物料的測試報告中無特性測試，供應,商的測試結果未按一定頻率進行確認,QC,在開放的，未受控的倉庫中對關鍵原料,進行取樣,API,不同批次混合超標卻被認為合格,API,穩定性實施沒有執行或進行的不恰當,483,案例,3,生產設施設計不當以減少混淆及交叉 污染,療效各異的,APIs,，,非藥品，及殺蟲劑混在一,般的區域處理操作或同類設備中加工,測試不合格,（,OOS,）,的調查不無完全,未經合適的調查，就進行樣品的重新測試,用于生產無菌制劑的非無菌,API,用水沒有進行內,毒素的檢測,API,的降解試驗未對降解物進行觀察，分離，,鑒別及定量分析,483,案例,4,批次的放行發生在生產批記錄審核完成之前,年度質量回顧沒有進行，或不適當,中控的測試或成品的測試不恰當,驗證方案中未詳細闡述所用設備，關鍵工藝參數,及范圍，取樣日期，合格批次的數量，可接受的,標準,483,案例,5,4,211.110(a),沒有相應的能引起物料中控或藥物產品的特性的產量監控或生產工藝驗證的控制程序。,Control procedures are not established which monitor
美國FDA審計檢查培訓與案例
