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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,ICU患者抗生素使用與腎功能障礙,2009年2月,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎,二,、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎,、腎前性,、腎實質性,、腎后性,、腎前性,每分鐘流經腎臟的血液占心搏量的25%，而腎臟只占體重的0.4%，按重量計算腎臟是體內各器官中血流最豐富者。,正常腎臟需有充分的血流和氧供，耗氧量極大，缺血、缺氧情況下，增加了腎臟對藥物毒的敏感性。,、腎前性,典型藥物,有效循環血量不足,利尿藥
2、,引起腎小動脈收縮的藥物,兩性霉素B、,非甾體類抗炎藥,腎小球灌注壓力下降,ACEI,、腎實質性損傷,劑量依賴性毒性作用,病理改變為腎間質水腫和腎小管退行性改變，如腎小管腫脹，刷狀緣脫落，空泡形成，溶酶體腫脹破裂，細胞壞死和凋亡。,與劑量相關,AGs,跨膜蛋白,核內體,溶酶體,溶酶體體積膨大,溶酶體破裂,活性酶,磷脂質的蓄積和磷脂尿的產生是AGs腎損害的早期變化的表現。,尿磷脂的測定可作為AGs腎損害的指標之一，可信度較高。,、腎實質性損傷,、腎實質性損傷,劑量依賴性毒性作用典型藥物：,氨基糖苷類抗生素,頭孢菌素,兩性霉素B,萬古霉素,、腎實質性損傷,免疫機制,腎小球毛細血管內皮細胞表面積很大
3、，約1.5平方米，增加了藥物在體內形成的抗原抗體復合物在腎小球上沉積的機會。,藥物通過刺激腎小球和小管細胞表達不同的抗原，產生自身抗體，激活白細胞，導致血管病變，藥物性間質性腎炎導致的急性腎功衰。,、腎實質性損傷,免疫機制,病理改變為間質淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和漿細胞浸潤。,表現為無菌性膿尿和(或)白細胞管型，嗜酸性粒細胞尿，血尿和輕到中度蛋白尿。,免疫炎癥腎損傷,一般與藥物劑量無關,，有時小劑量或一次用藥后即可造成病變。,、腎實質性損傷,免疫機制典型藥物,青霉素類抗生素,以半合成青霉素最常見：甲氧西林、苯唑西林、氨芐西林,頭孢菌素,頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定,利福平,磺
4、胺,、腎后性損害,藥物導致腎后性損害的主要原是梗阻，如結晶尿和腎結石導致的梗阻。促進結石形成的因素包括曾有腎結石史或現在有結石、尿量減少和尿pH減低或升高、高尿鈣或低尿鈣。,、腎后性損害,典型藥物,磺胺類,喹諾酮類,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎,二、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,二、抗生素致ARF,氨基糖苷類,首次給藥潛伏期2天 2月，80在3周內起病，再次給藥潛伏期為35天。,早期僅表現為近端腎小管功能損害、尿酶NAG（N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶)增加。,光鏡下見廣泛腎小管上皮細胞壞死，以近端小管最為嚴重。電鏡下
5、特征性改變為腎小管上皮細胞內初級與次級溶酶體明顯增加。,二、抗生素致ARF,內酰胺類,大多數在9天內出現，一般不超過2周。,最早出現血尿、無菌性白細胞尿，嗜酸性粒細胞，也可表現為少量蛋白尿。,可出現全身過敏反應、溶血性貧血、肝功能損害、淋巴結腫大，甚至合并剝脫性皮炎、MODS等，可伴有發熱、皮疹，關節疼痛等癥狀。血清IgE升高，末梢血嗜酸性粒細胞增多。,二、抗生素致ARF,頭孢菌素類抗生素,腎損害機制多為直接腎毒性作用，其腎毒性與劑量有關，還可因過敏反應導致急性間質性腎炎。,二、抗生素致ARF,喹諾酮類抗生素,尿pH堿性時，溶解度差。,磺胺類,尿pH酸性時，溶解度差。,變態 過敏反應。,大環內
6、酯類抗生素,目前尚未發現大環內酯類抗生素對腎的損害，但有紅霉素引起間質性腎炎的報道。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎,二,、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,三、ICU患者藥物性腎損害易患因素,、高齡,高齡容易出現腎動脈硬化，腎血流量減少，導致腎小球濾過率降低。,、過敏體質,、脫水或應用利尿劑,脫水或應用利尿劑會導致腎血流量不足，加重抗生素腎損害。,三、ICU患者藥物性腎損害易患因素,4、各種原因引起的有效循環血容量減少,細菌感染引起的內毒素血癥和其他原因引起的高粘滯綜合癥。,5、合并其它疾病,糖尿病、肝臟疾病、肥胖、低鈉
7、血癥、低鉀血癥和,原有慢性腎臟病,，也會使得藥物性腎損害易于發生或病情加重。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎,二,、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,四、抗生素急性腎功能損傷的預防,氨基糖苷類,腎小管細胞對AGs攝取在一定時間內飽和而不再攝取，每日1次給藥可明顯減少腎小管細胞對AGs的攝取。,療程5 d與5 d相比，療效并不會進一步改善。,四、抗生素急性腎功能損傷的預防,氨基糖苷類,避免與強效利尿劑、腎毒性藥物。,堿化尿液，存在腎損害高危因素的患者，應用氨基糖苷類藥物時，可用碳酸氫鈉堿化尿液，減少腎小管對藥物的吸收。,有條
8、件作血藥濃度監測。,四、抗生素急性腎功能損傷的預防,內酰胺類,使用前詢問藥物過敏史，宜分次給藥,磺胺類藥物,充分水化，同時堿化尿液,喹諾酮類藥物,充分水化，但避免與堿性藥物同服,四、抗生素急性腎功能損傷的預防,萬古霉素,血藥濃度監測，峰濃度2540mg/L，谷濃度510mg/L。,萬古霉素對于多數老年患者是安全的。但是對于,APACHE評分40,的危重高齡老年患者，其腎毒性嚴重，甚至導致腎功能衰竭。,用藥總療程應短于2周(714d)。,四、抗生素急性腎功能損傷的預防,兩性霉素B,靜脈使用的藥液濃度不可超過0.1mg/ml。,水化：0.9%氯化鈉注射液1000ml，每次用藥前都要用，但應防止引起
9、心衰。,避光，滴注時間大于6小時。,24h尿量2000ml，觀察尿色、量、質。,一、藥源性ARF損傷病理生理基礎,二,、抗生素致ARF,三、患者藥物性腎損害易患因素,四、抗生素致ARF的預防,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,用量維持原量,主要經肝臟代謝和排除的藥物且對腎臟無明顯毒性的抗生素。,大環內酯類,頭孢曲松,哌拉西林,莫西沙星,頭孢哌酮 棘白菌素類,伏立康唑,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,雙通道排泄,莫西沙星,硫酸化物（38）經糞便排泄,葡萄糖醛酸化物（14）經腎臟排泄,原型排泄25經糞便，20經腎臟,頭孢曲松,原型排泄4050經膽道，5060經腎臟,頭
10、孢哌酮,原型排泄40%經膽道，60經腎臟,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,卡泊芬凈,在肝臟和血漿中代謝，41%的代謝產物從腎臟中排泄，35%的代謝產物從糞便中排泄。10%原型從腎排泄。,米卡芬凈,在肝臟代謝，75%從糞便排泄。,伏立康唑,在肝臟代謝，僅有2%原型藥物從腎臟排泄。Ccr50ml/min的患者靜脈使用伏立康唑時可能發生賦性劑,環糊精的蓄積，故此類患者宜口服給藥。,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,用量適當調整,主要經腎臟排除的藥物，但對腎臟無明顯毒性的抗生素。,絕大多數的青霉素類和頭孢類抗生素,左氧氟沙星,氟康唑,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,必須減量使用,有明顯腎臟毒性且主要經腎
11、臟排泄的藥物,氨基糖苷類,萬古霉素,五、腎功能損傷患者抗生素的使用,透析患者的抗生素使用,影響藥物可透析性的因素,透析方式對藥物清除的影響,尿素 60,肌酐 113,2,一微球蛋白 11800,人血清白蛋白 67000,莫西沙星 401,左氧氟沙星 370,伏立康唑 349,氟康唑 306,利奈唑胺 337,美羅培南 437,亞胺培南 317,萬古霉素 1435,卡泊芬凈 1213,兩性霉素B 924,硫酸阿米卡星 781,依替米星 722,阿奇霉素 748,頭孢哌酮 645,頭孢他啶 636,頭孢曲松 576,頭孢地嗪 584,哌拉西林 535,影響藥物可透析性的因素,藥物與蛋白結合特性,蛋白質結合率高的藥物不易被透析清除，但可以通過吸附、灌流方式清除。,藥物的分布容積(V,d,),V,d,大的藥物，被血液透析清除的量小，反之V,d,少的藥物可被移出的量較大。V,d,2Lkg則極少被透析清除。,透析方式對藥物清除的影響,CRRT可清除物質包括,各種炎癥介質、細胞因子、活化的補體成分、,2,一微球蛋白,、甲狀旁腺激素、多種藥物及毒物等、尿素氮、肌酐、胍類等小分子溶質。,“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂。”,黃帝內經,
ICU患者抗生素使用與腎功能障礙
