免疫抑制劑他克莫司

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1、,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,藥物匯報,1,結構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,2,結構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,3,他克莫司,（,FK506,）,他克莫司是從鏈霉菌屬分離出來的一種,23,元,大環內酯類,免疫抑制劑,高度脂溶性的藥物

2、,4,結構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,5,藥物發展史,1984,年，他克莫司的有效成分首次在日本從土壤真菌的肉湯培養基中提取出來，實驗室命名為,FK506,，通用名為,他克莫司,。,1993,年，首先于日本上市，,1994,年在美國和英國等國家上市，,1999,年在中國上市，商品名為,普樂可復,石炳毅等,.,中華器官移植雜志,2010,31,6,結構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,

3、7,他克莫司藥理作用,免疫抑制作用,促神經再生作用,抗特應性皮炎作用,抗類風濕性關節炎,治療重癥肌無力,治療腎病綜合征,張詠贊,.,中國醫院藥學雜志,2016,36,8,他克莫司的免疫作用機制,T,細胞受體,細胞外,細胞內,T,細胞,細胞核,離子通道,信號,IL-2,基因,脫磷酸作用,他克莫司免疫作用機制：,FK506-FKBP12,復合物通過抑,制鈣調蛋白依賴的蛋白磷酸酶，,抑制活化,T,細胞核因子,(NF-AT),活性，從而降低,IL-2,的轉錄水平，,抑制,T,細胞活化而發揮免疫抑制作用,Lancet 1997;349:330,Drugs 2003;63:1247-1297,MacMil

4、lan D,European journal of pharmacology,2013,700,FK506,能抑制,B,細胞（抑制,IL-10,、,IL-8,）,9,結構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,10,方法：檢索 維普 中文科技期刊數據、萬方數據庫及中國期 刊全文數據庫,(2000-2013,年,),的他克莫司不良反應相關文獻，對患者性別年齡他克莫司血藥濃度不良反應發生時間臨床 表現處置及轉歸進行匯總最后對引起,不良反應的誘發因素,進 行分析和討論,結果：共納入中文文獻,37,篇涉及

5、病例,59,例主要包括：,藥物性肝損傷,、,腎功能不全,、,認知障礙,、,高鉀血癥,、,高血糖,、,貧血,等,23,種不良反應類型,涉及的誘發因素主要有,血藥濃度偏高、藥物相互作用、機體病理生理狀態、不同治療階段個體化差異,等，其中,他克莫司血藥濃度過高,為不良反應發生的主要原因,中國藥理學會第三屆全國治療藥物監測學術年會,不良反應臨床分析,11,不良反應臨床分析,在給予患者他克莫司免疫抑制治療的過程中應,定期監測血 藥濃度,和相關生理生化指標，一旦出現不良反應，應及時調整藥物劑量或種類。并給予積極對癥處置，從而改善預后減少不可逆損害性毒副作用的發生率盡量使用藥者健康利益最大化藥源性損害最小化

6、真正,達到安全有效經濟適當的藥物治療目標。,中國藥理學會第三屆全國治療藥物監測學術年會,12,結構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,13,藥物相互作用,升高,他克莫司血藥濃度,1,、唑類抗真菌藥物：氟康唑、伊曲康唑、,伏立康唑、克霉唑、曲康唑,2,、大環內酯類藥物：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素,3,、其它抗菌藥物：氯霉素、甲硝唑,4,、抗病毒藥物：利托那韋、奈韋拉平、齊多夫定、拉米夫定,5,、鈣拮抗劑：非二氫吡啶類地爾硫卓、維拉帕米,6,、中成藥：五酯膠囊、小檗堿,7,、消化系統藥物：西沙比利

7、、西咪替丁,張世俊,.,他克莫司的臨床應用評價,.,中國醫院用藥評價與分析,2012,降低,他克莫司血藥濃度,肝藥酶誘導劑，如：利福平、異煙肼、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡泊芬凈、卡馬西平,14,結構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,15,藥代動力學,吸收,脂溶性,，經,胃腸道,吸收；空腹時吸收速率和程度最大，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會影響其吸收；,用藥,1-3,小時血藥濃度達峰值,。,生物利用度,：兒童,7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%,服用方法：,宜空腹或至

8、少進食前,1,小時或進食后,2,小時服用達到最大吸收,。,16,紅細胞,8595%,白細胞,血漿蛋白,HDL,LDL,VLDL 及 游離他克莫司,各占,0.14%,藥代動力學,分布,17,分布對他克莫司不良反應的影響,他克莫司常見不良反應,血液系統常見,：,貧血、白細胞減少、血小板減少、白細胞增多、,紅細胞分析異常,；,神經系統常見,：,癲癇發作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經病變、眩暈、書寫障礙、神經系統失調。,18,他克莫司口服吸收無明顯規律，主要經由,肝臟,代謝，少量經由腸肝循環代謝，經腸代謝途徑可能的吸收部位是空腸和回腸，其中,97%,的代謝物隨,膽汁,排出，其余以藥物原型從尿或糞

9、中排泄。,他克莫司的,首過效應,顯著，口服生物利用度介于,4%,89%,，平均生物利用度為,20%,，,個體間變異非常顯著。,藥代動力學,代謝與排泄,19,結構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,20,年齡,老年人,兒童,新生兒,性別,身高,/,體重,并發癥,病程,臟器功能,肝,腎,心,環境因素,飲食,/,吸煙,/,合并用藥,藥物反應個體差異,基因多態性,藥物個體差異的影響因素,21,他克莫司的藥物基因組學與個體化用藥,朱 琳,.,他克莫司的藥物基因組學與個體化用藥,22,他克莫司代謝相關基因

10、位點,他克莫司主要在肝臟和腸粘膜被,CYP3A,酶系代謝，原形藥物在尿液和糞便中的排泄不到,0.5,。雖然文獻報道,CYP3A4,和,CYP3A5,基因型差異，是造成他克莫司代謝差異的主要原因。,CYP3A5,的,6986AG,發生從,A,到,G,（即從,CYP3A5*1,到*,3,）的基因突變后，酶活性缺失。,CYP3A5*1/*3,的酶功能缺失一半，,CYP3A5*3/*3,的酶功能完全喪失。近期研究顯示，根據,CYP3A5,基因型，指導他克莫司給藥劑量，可以更快達到靶濃度。,Thervet E,Clinical Pharmacology&Therapeutics,2010,87,23,結

11、構特點、性質,藥物發展史,藥理作用及作用機制,不良反應分析,藥物相互作用,藥動學研究,基因組學與個體化給藥,血藥濃度監測方法概述,主要內容,24,血藥濃度監測,(TDM),酶放大免疫檢測技術,(EMIT),原理,:,血樣中的他克莫司與酶試劑中的標記有重組酶,葡萄糖,6-,磷酸脫氫酶（,rG6PDH,）,的他克莫司發生競爭。游離的,rG6PDH,酶將抗體試劑中的氧化型煙酰胺嘌呤二核苷酸轉化為還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸，所導致的動態吸光度的改變通過,分光光度測量法,進行測量。,Konishi H,Drug Test Anal.,2014,6,25,他克莫司在腎小球疾病中的個體化治療指南,疾病,經驗治

12、療起始劑量,CYP3A5*3/*3,(GG),CYP3A5*1/*3,(GA),CYP3A5*1/*1(AA),目標濃度,ng/mL,療程,原發性,FSGS,0.15mg/kg/d,0.09mg/kg/d,0.15mg/kg/d,0.18mg/kg/d,510,12,個月,兒童,FSGS,0.2-0.4mg/kg/d,0.2mg/kg/d,0.34mg/kg/d,0.4mg/kg/d,7-15,12,個月,膜性腎病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.05mg/kg/d,0.06mg/kg/d,3-5,18,個月,膜性腎病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.0

13、5mg/kg/d,0.06mg/kg/d,4-8,6,個月,原發性腎小球疾病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.05mg/kg/d,0.06mg/kg/d,4-8,（,3-6,腎功不全）,系膜增生性腎小球腎炎,2mg/d,1.2mg/d,2mg/d,2.4mg/d,47ng/mL,6,個月,型狼瘡性腎炎,0.1-0.2mg/kg/d,0.1mg/kg/d,0.17mg/kg/d,0.2mg/kg/d,3-8ng/mL,6,個月,難治性狼瘡性腎炎,4mg/d,2mg/d,3.4mg/d,4mg/d,5-7ng/mL,6,個月,Passey C.British Journal of Clinical Pharmacology,2011,72,26,他克莫司臨床應用廣泛，但,治療窗窄,、,個體差異大,、,藥物濃度,易受多種因素影響。,因此，明確其藥理作用和療效、藥物相互作用、不良反應，實行治療藥物監測及時調整劑量，實現臨床安全、有效、個體化用藥,總結,27,謝謝大家！,28,暢想網絡,Imagination,Network,感謝觀看！,文章內容來源于網絡，如有侵權請聯系我們刪除。,